过去十年来，肾细胞癌 (RCC) 的治疗有了显著的改变。
2006 年标靶治疗时代的来临，让肾细胞癌的治疗露出曙光，随着sunitinib 和sorafenib相继的推出，从根本上改变了晚期肾细胞癌的治疗。随后许多靶向 VEGF/VEGFR 或 mTOR 讯号通路的标靶药物陆续上市，更丰富了肾细胞癌的治疗。而2016年崛起的免疫治疗，更让肾细胞癌的治疗出现了更大层次的提升。
然而，乳突状肾细胞癌 (papillary RCC， pRCC) 是一种异质性高、且目前了解不完全的肾癌组织学亚型。这种亚型大约占所有肾脏恶性肿瘤的 15%，乳突状肾细胞癌为肾细胞癌第二常见的组织学类型。
到目前为止，我们对肾细胞癌遗传学和分子生物学的理解方面，主要集中在透明细胞癌(clear cell)。 乳突状肾细胞癌是一种异质性疾病，目前尚无公认的 “黄金标准”之全身性治疗。而目前美国FDA 没有核准正式可用于乳突状肾细胞癌患者的特异性疗法。
然而，在这个精准肿瘤学时代，理想的治疗方法应该是要本于患者肿瘤中所发现到特定的异常基因和分子而制定医疗计划。
在2016年于《新英格兰医学杂志》发表的一篇文章中，作者藉由癌症基因组图谱 (TCGA) 研究网络去了解乳突状肾细胞癌的分子性质。 研究人员研究乳突状肾细胞癌中所存在的异常通路，以及针对第1 型和 2 型之乳突状肾细胞癌给予细化的分类，且也取得了重大的进展。
正如几项针对乳突状肾细胞癌的临床试验结果所披露的，”一刀切”(one-size-fits-all)的治疗策略，不太可能为乳突状肾细胞癌患者带来优质的结果。对于乳突状肾细胞癌的相关分子通路进行识别，以及对乳突状肾细胞癌之亚型的准确分类，使用治疗生物标志物来进行患者的分层，对于优化临床治疗是必要的。
透过整合式基因检测分析研究，已经确定了几个与乳突状肾细胞癌相关的突变基因，包括：MET、NF2、SETD2 和 Nrf2 的讯号通路基因。 然而，这些突变仅在约 10-15% 的乳突状肾细胞癌中被发现 。
近8成的第 1 型乳突状肾细胞癌会有7 号染色体增加，或是MET 基因状态的改变（包括了突变、基因融合或 MET 剪接变体）。
就临床病理特征而言，第 1 型与第2型乳突状肾细胞癌的疾病是不同的，第 1 型乳突状肾细胞癌预后相对比第2型要好。 两型乳突状肾细胞癌的遗传基因变异也不同 。特别是，无论散发性或遗传性的第 1 型乳突状肾细胞癌，经常具备有 MET 基因的改变。第 2 型的乳突状肾细胞癌，是非第 1 型乳突状肾细胞癌的许多不同类型，包括了遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC)。而 HLRCC 则是乳突状肾细胞癌中最具侵袭性的亚型，具备有fumarate hydratase (FH) 的遗传性之病理性基因变体，会影响到Krebs循环中的酵素。有fumarate hydratase 的基因变异后，会诱发类似的Warburg 效应 ，让在正常氧状态下，代谢转变成无氧的糖酵解，让癌细胞快速增殖引起的肿瘤细胞无效代谢，可能会导致患者因此出现恶病质。
此外，在儿童和年轻人报导了有其他基因的改变-TFE3 易位，且与预后严重有相关。与第 1 型的乳突状肾细胞癌(存在着具有透明至嗜碱性细胞质的小细胞)相比，第 2 型的乳突状肾细胞癌显微镜下是具有丰富嗜酸性细胞质的大细胞排列而成。 第 1 型的乳突状肾细胞癌中会有最著名的遗传基因改变- MET 突变，而 FH 基因突变在第 2 型的乳突状肾细胞癌中很常见，尤其是在家族性病例中。然而，除了家族的乳突状肾细胞癌病例外，尚未发现驱动第 2 型的乳突状肾细胞癌发生的基因改变。
而25% 的第2 型乳突状肾细胞癌会出现CDKN2A 基因状态的改变，这些改变包括9p21 的局灶性缺失、CDKN2A 的突变或启动子的高甲基化。此外，与没有 CDKN2A 基因状态改变的肿瘤相比，有CDKN2A 改变的乳突状肾细胞癌，其总体存活会率较低。
部分乳突状肾细胞癌的 CpG 岛出现甲基化的表型 (CIMP)，而所有这些CIMP的肿瘤都具备有 CDKN2A 启动子的高甲基化，妙的是大多是第2 型乳突状肾细胞癌。而CIMP 相关的肿瘤，像是遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (医学称之为HLRCC) 。是一种FH 酶有缺陷的肿瘤，存活率较差。且与上述类似 Warburg 效应一致，转变基因表达会让其变化为糖酵解依赖性的代谢。
不同型别对于治疗反应似乎有所不同。在 SUPAP 临床试验中发现sunitinib治疗后，第 1 型乳突状肾细胞癌的中位总体存活时间为 17.8 个月，第 2 型乳突状肾细胞癌的中位总体存活时间为 12.4 个月。 但另一个临床试验RAPTOR，则是评估了everolimus作为乳突状肾细胞癌的单一疗法之疗效，结果发现everolimus是有帮助的，中位总体存活时间为 21 个月，而第 1 型乳突状肾细胞癌的中位总体存活时间为 28 个月，第2 型乳突状肾细胞癌的中位总体存活时间为20个月，两型之间的差异不具有显著差异。
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而针对 MET 和 VEGF 受体等具有活性的多激酶标靶药物-Foretinib，在针对乳突状肾细胞癌的患者的第2 期临床试验中进行评估: 13.5% 的受试者出现治疗反应，中位无进展生存期 (PFS) 为 9.3 个月，因此，MET 仍然是第 1 型乳突状肾细胞癌的有希望的药物靶点。
根据基因的改变可以将第 2 型的乳突状肾细胞癌分为三个亚组。包括:
FH 突变的第 2 型的乳突状肾细胞癌(发现有CDKN2A 基因的沉默、SETD2 突变)、TFE3 融合和 NRF2-抗氧化反应组件 (ARE) 通路的活化 。此外，这些基因的变异与第 2 型乳突状肾细胞癌的预后显著相关。
第 2 型的乳突状肾细胞癌患者如果是在 30 岁以下，就发现编码 FH 的基因出现突变（无论是胚系、还是体细胞），表明此乳突状肾细胞癌的预后不良。在治疗方面，具备有 FH 突变的患者，会对包括bevacizumab 与 pazopanib.的抗血管生成标靶药物有治疗反应。
一项针对乳突状肾细胞癌的早期前瞻性试验评估了erlotinib单药(一种 EGFR 标靶药物，主要用于肺腺癌)。erlotinib单药治疗的总体反应率为 11%，并且该药物总体耐受性良好。另一项针对遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌 (HLRCC) 患者的回顾性研究证实，使用Bevacizumab和erlotinib标靶药物，给予分别靶向 VEGFR 和 EGFR 的联合疗法，在家族性的第 2 型乳突状肾细胞癌中，展示出治疗活性。
最近的基因学分析发现，第 2 型的乳突状肾细胞癌可以根据分子差异分为三个亚组: CDKN2A 启动子的高甲基化，以及FH 基因突变和 CDKN2A 沉默。
再来提提fumarate hydratase (FH) ，FH 是一种三羧酸循环 (TCA) 所需要的酶，可以催化富马酸水合为苹果酸。在正常氧气的水平下，FH 缺乏时会导致富马酸盐的积累，以及导致缺氧诱导因子 (HIF) 的活化。当细胞内有过量的富马酸盐，会通过 HIF 依赖性途径去上调 VEGF 和葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT-1)。研究报告指出一名具有遗传性的 FH 突变的乳突状肾细胞癌患者，对于axitinib没有反应，但对于Bevacizumab和erlotinib联合治疗有反应。另一名患者在使用pazopanib治疗治疗期间经常会发生低血糖症，但pazopanib作用的机制不影响葡萄糖代谢，很可能是pazopanib治疗改变 FH 突变型的乳突状肾细胞癌，进而影响葡萄糖的代谢。
最近深度基因测序的研究确定，尽管几乎所有病例都是散发性而非遗传性癌症，但大约 20% 的晚期肾癌具备有胚系的突变。 BRCA1、BRCA2 和 CHEK2 是常见的遗传突变基因，一半的胚系基因突变极有可能是乳突状肾细胞癌治疗直接的潜在靶点，因此，这些胚系基因的突变都是晚期第2型的乳突状肾细胞癌的潜在治疗靶点。
研究报告指出一名第2型的乳突状肾细胞癌的患者，本身携带有 SETD2 和 PBRM1 的体细胞基因突变，SETD2 和 PBRM1 是与染色质重塑相关的 SWI/SNF 复合基因。尽管已经是第4期转移性疾病，但总体生存期约为 5 年。因为他的疾病对axitinib治疗上表现出持久效应，预后相对较好。
随着对这种疾病的潜在生物学方面有更好的了解，未来的研究人员将能够找到更有希望的药物并设计期临床试验，鉴别出最有可能从所提议的治疗中获益的患者。现在，透过整合式基因检测分析，提高对乳突状肾细胞癌的理解，使用更好的药物，以便每次都能为每位患者找到最佳的治疗方法。
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