虽然PD-L1表达是目前使用上最广泛的预测癌症免疫治疗反应的标志物，但许多专家都嫌”靠它办事” 不太牢靠。
这项发表在J Thorac Oncol. 的研究结果，发现免疫表型为“冷” 肿瘤，其实是与PD-L1的拷贝数缺失是有关联性，而干扰素gamma(IFNγ)的mRNA表达则是与免疫细胞中的PD-L1表达水平有关联性，因此PD-L1的拷贝数缺失与IFNγ)的mRNA表达水平，二者都有可能作为现有免疫治疗标志物PD-L1的补充或替代性的标志物，可以协助指导临床辨别肿瘤间的冷暖，好让免疫治疗有施力点。
以肺癌为例，大约有20-30%晚期非小细胞肺癌对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗有反应，只要事前筛出属于PD-L1水平为高表达的”热”肿瘤，PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗反应率会大幅提升，因此PD-L1表达水平是目前预测免疫治疗反应有无的重要指标物。然而临床辨别PD-L1表达的检测平台及方式，有些瑕疵，因为以有限的肿瘤检体标本限制了全面评估PD-L1的检测，而且PD-L1的时空异质性更影响临床辨别肿瘤间的冷暖，而且纵使PD-L1的表达呈现动态方式的呈现，但临床上多次切片化验并非常规模式。
PD-L1表达水平是目前预测免疫治疗反应有无的重要指标物，但由于非”完美的圣人，所以目前临床上极需寻找可替代的免疫检查点抑制剂治疗标记物，从肿瘤微环境中调节PD-L1表达的分子机制出发是绝对可行的，干扰素gamma(IFNγ)可以透过JAK-STAT通路去调节PD-L1水平的表达，对固有免疫和主动免疫的机制上是至关重要。所以IFNγ可以影响肿瘤的”冷热”免疫表型，肿瘤中如果是“热肿瘤”基因表达，则会有更好的免疫治疗反应；相反地，“冷”肿瘤的免疫治疗反应率会比较低。
除此之外，PD-L1的基因拷贝数也被认为与PD-L1表达水平呈现一致性，是免疫治疗反应的重要决定因素。有研究发现，PD-L1基因扩增和拷贝数的增加，是可以用来预测转移性乳癌对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗的反应；接受手术的非小细胞肺癌肿瘤如果PD-L1拷贝数有改变，PD-L1拷贝数增加的肿瘤一般会有更高的PD-L1表达水平；PD-L1基因拷贝数增加也可用于晚期非小细胞肺癌对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗反应的预测标记物。
肿瘤微环境中的PD-L1表达水平在基因转录上面会受到调节，且肿瘤细胞和免疫细胞对PD-L1表达之基因转录的调控机制并不相同。这项发表在J Thorac Oncol. 的研究结果发现PD-L1的 mRNA表达会与肿瘤内的PD-L1表达水平上有着较强的相关性，而与免疫细胞PD-L1表达相关性则是较弱，表示肿瘤细胞和免疫细胞两者，都有助于PD-L1 mRNA的表达增加。IFNγ刺激JAK/STAT/IRF1讯息路径，因而增加PD-L1的表达水平增加，IFNγ的mRNA为高表达的肿瘤，其PD-L1 的 mRNA表达也会增高，重要的是IFNγ的mRNA表达与免疫细胞PD-L1表达有关，与肿瘤细胞PD-L1表达无关。该研究之结果与既往研究结果一致，该既往研究发现PD-L1蛋白在肿瘤和免疫细胞的表达是有所不同，免疫细胞PD-L1的高表达与IFNγ所主导的主动免疫以及肿瘤浸润淋巴细胞的增加有关，所以免疫细胞呈现PD-L1高表达的患者，使用PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗可获得较持久的反应。后续研究也进一步证实，根据肿瘤细胞或免疫细胞PD-L1表达水平<1%的患者，PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗后的总生存率改善。这项研究发现肿瘤标本中的IFNγ的mRNA表达与免疫细胞PD-L1表达水平增加有密切相关。反而与肿瘤的PD-L1水平表达无关，临床上可以考虑评估肿瘤标本中IFNγ和PD-L1 的mRNA表达水平，可以用于作为现有免疫检查点抑制剂治疗标记物的补充参考指针。
因为肿瘤标本中的IFNγ之mRNA与肿瘤的PD-L1表达无关联，所以该项研究关注了可影响肿瘤PD-L1表达的内在遗传学改变，结果发现晚期非小细胞肺癌的PD-L1基因拷贝数，才是与肿瘤的PD-L1 mRNA表达和肿瘤的PD-L1表达有正相关性。已有研究发现，黑色素瘤和肺癌等实体癌症中如果有PD-L1基因拷贝数改变，例如缺失和增加，PD-L1基因拷贝数改变与预后有关，PD-L1拷贝数增加的肿瘤则会具有更高肿瘤突变负荷（TMB），而高TMB则是预测肿瘤免疫治疗反应更好的重要指标。临床上以 PCR法分析PD-L1基因拷贝数改变拷贝数，其实较使用NGS二代测序检测TMB而言，是更快速简单，最重要是便宜多了。
这项研究发现，与鳞状细胞癌相比，肺腺癌中PD-L1基因拷贝数的缺失频率较高，其与肿瘤PD-L1表达减少和免疫治疗临床反应差有相关，而PD-L1PD-L1基因拷贝数扩增碍事了免疫治疗后生存时间会改善。
肿瘤标本中的IFNγ之mRNA会启动JAK2，JAK2、STAT等的基因转录，继而增加了包括PD-L1在内的一系列之免疫调节基因的表达，因此PD-L1和JAK2的基因拷贝数同时会扩增，导致肿瘤有较高PD-L1的高表达水平，PD-L1拷贝数丢失则可能导致肿瘤微环境中的JAK/STAT信号丢失，PD-L1拷贝数丢失肿瘤的免疫调节基因表达也相对降低，例如IFNγ、IL-6、IL-1、MMP9、IL-10和TGFβ，导致肿瘤免疫表型变为“冷”肿瘤。
所以肿瘤标本中的IFNγ是可以影响肿瘤的”冷热”免疫表型，肿瘤中如果是“热肿瘤”基因表达，则会有更好的免疫治疗反应；相反地，“冷”肿瘤的免疫治疗反应率会比较低。
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