癌症科普(简)

血液肿瘤科 陈骏逸医师  

血液肿瘤科 陈骏逸医师 肿瘤温热治疗通常可与化疗和放疗合并用于癌症治疗。最近，免疫疗法已成为一个热门的研究领域，透过同步进行之免疫疗法和热治疗，目前呈现出令人振奋的新方向。   肿瘤温热治疗是指利用热量去提高全身和/或局部肿瘤组织的温度，藉此治疗恶性肿瘤。临床上可以单独使用肿瘤温热治疗，也可与放射治疗、化疗、免疫治疗等其他方法合并使用。肿瘤温热治疗可以依给予的方式主要分为3类：局部肿瘤温热治疗 、区域肿瘤温热治疗及全身性肿瘤温热治疗。   局部肿瘤温热治疗可以提高局部肿瘤的温度，藉此治疗皮肤或自然体表上之肿瘤，例如颈部淋巴结转移和皮肤肿瘤。   局部肿瘤温热治疗也可以透过加热，去增加其对于器官或四肢的灌注，或是进行腹腔内热治疗，通常也可与化疗和深部肿瘤的射频消融合并使用。而全身性肿瘤温热治疗多用于治疗转移性的癌症。   热治疗是一种根据肿瘤组织和正常组织对热的不同反应，加热病变部位以治疗肿瘤的疗法。肿瘤中的血管与正常组织的血管不同。正常的血管系统是由小动脉、微血管和静脉组成的网络。相较之下，肿瘤血管聚集成混乱的毛细血管网络，其中大部分缺乏平滑肌肉层和神经支配。局部热治疗可以造成血管扩张，血流灌注增加，改善肿瘤的氧合程度，进而减轻发炎和深部组织充血，并降低痛觉神经的兴奋性，进而缓解疼痛。   但当加热温度高于42°C 时，肿瘤血管系统会因渗透性增加，而直接受损，导致微环境中液体和蛋白质的积聚，并导致间质液的压力升高，进而导致血管受压和进一步的血管灌注减少。但在加热至轻度高温的过程中，反而导致肿瘤血管的损伤机制，肿瘤的生长和增殖会受到抑制。细胞骨架和细胞膜结构的改变，可以破坏肿瘤细胞的运动、细胞内的讯号传导，进一步抑制肿瘤的生长和转移。   区域性加热至轻度高温的肿瘤温热治疗合并化疗，可以提高乳癌多发性肝转移患者的化学治疗效果，过程中可以显着加速化学分子氧与细胞代谢物之间的相互作用，导致肿瘤及其微环境中的氧化压力显着增强，并增加化疗诱导的细胞凋亡。   对于晚期卵巢癌和大肠直肠癌，广泛的腹膜转移往往是预后不良的象征。在这些患者中，腹膜复发是一个主要问题。由于腹腔给药的高选择性和局部腹腔内化疗的药物动力学特征，让HIPEC(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy /腹腔温热化学治疗) 对晚期卵巢癌和大肠直肠癌患者的生存具有积极

血液肿瘤科 陈骏逸医师   人类使用热治疗癌症的最早历史，根据考察可以追溯到古埃及。 根据记载有古埃及科学医学方法的《埃德温·史密斯纸莎草纸/Edwin Smith Papyrus》，早在公元前2600 年左右，有一位名叫伊姆霍特普的埃及博学家用加热的火棍，烧掉了乳房上长出的肿块。而公元前 2000 年，使用烧灼去局部破坏肿瘤，已经成为当时广泛使用的癌症治疗方法。   而古希腊医者–希波克拉底在他的格言87中说道： “药物不能治愈的疾病，可以用刀来治愈。 ”刀不能治者，火能治之。那些火不能治愈的必须被认为是不治之症”。   而在公元936－1013年：阿拉伯人就开始以烧红的烙铁来治疗头颈部的肿瘤。   尽管过去医界对于免疫系统的了解还是很原始，但在 19 世纪末，医生开始意识到热不仅可以杀死肿瘤，好像可以驱动身体某个能力(现在知道是免疫力)，去破怀癌症。   后来也有人指出，感染有时会让癌症缓解。 1866年，德国的Busch医生曾经报告说，他的恶性肉瘤病人在感染丹毒后两年内，肿瘤竟然完全消失。

血液肿瘤科 陈骏逸医师   有多种可以局部加热肿瘤的方法。早先是将肿瘤暴露在外部光照射下（例如:红外光），或是将肿瘤部位浸入热水浴中。这些方法只适用于外部容易接近的肿瘤，例如皮肤肿瘤，但不适用于内脏器官上的肿瘤，甚至对于皮肤表浅肿瘤，精确温度和空间分布之的控制也很困难。   一种较为积极的方法是将金属探针插入肿瘤内，并优先传递能量至金属探针中沉积热量。可以使用微波或无线电波，来提高肿瘤内的温度，这种方法可以使温度快速大幅地提升，用于消融肿瘤之目的。然而，它往往会在整个肿瘤上形成显着的温度梯度，而这种大的温度梯度使其对于想要在实现刺激免疫力的反应之治疗，成效也比较小，   高强度聚焦超音波（HIFU刀）技术的最新进展，已经实现了内脏器官的非侵入性加热的方式，对于不靠近表面的肿瘤可以藉此技术来达成局部热治疗的目的，而影像技术的搭配，通常对于确保加热发生在肿瘤内的预定位置和温度范围上，有加分的效果。   最近，奈米材料与适当的外部能源活化奈米材料之产生热量方式亦被用于局部热治疗。当奈米颗粒合理均匀地分布在整个肿瘤中时，此方法可以实现更精确的温度控制和肿瘤内更均匀的温度分布，而这种nanoparticles热治疗对于热量分布和控制的改善，正在促进肿瘤局部热治疗如何刺激全身抗肿瘤免疫反应的更多研究。

血液肿瘤科 陈骏逸医师   当将局部肿瘤加热至39-45℃范围内的温度，可以阻止癌细胞的增殖并杀死癌细胞，其对癌细胞之影响的程度取决于加热的温度和暴露在该温度下的时间的组合，它们一起被称之为热剂量。当癌细胞暴露在高温时，会发生一些变化。虽然加热会改变癌细胞膜的特性，导致细胞形态、细胞内钠和钙水平以及膜电位的改变。令人惊讶的是，这些现象都与癌细胞的死亡率没有很好的相关性，因此似乎不是热诱导细胞毒杀性的直接机制。   除了细胞膜外，癌细胞内的二级结构蛋白质被认为是对热最敏感的生物分子，蛋白质的变性可能会介导轻度高温所带来的许多影响。尽管DNA本身在39-45°C的温度下并不会损坏，但由于此时合成酶和聚合酶会变性和聚集，DNA的自身合成和聚合尤其对热更加敏感，这被认为对细胞的健康会有很大的影响。而负责其他重要细胞活动（例如 DNA 修复）的蛋白质功能受损，也可能与此有关。   一般来说，在足够的热剂量给予后，癌细胞会透过坏死（细胞迅速失去膜的完整性）或凋亡（触发程序性的细胞死亡），而每种死亡都有不同的免疫调节活性。   最初，局部温热治疗的目的只是烧掉癌细胞，将肿瘤清除，类似于手术。由于过去已知热剂量与细胞毒杀性之间存在着正相关性，因此人们认为加热温度越高，抗癌效应会越好。然而，在过去的20年里，越来越多的证据表明，加热肿瘤至39-45°C的温度范围，可以带来意想不到的好处，提高抗肿瘤的免疫力，在上述的范围内，不同温度下会发生不同的免疫活化机制（如下图 ）。 局部肿瘤的温热治疗会诱导的不同免疫活化机制。 加热癌细胞会增加了 MICA(一种NKG2D 配体)和第一类 MHC 的表面表达，会因此使得癌细胞分别对 NK(自然杀手)细胞和 CD8+ T 细胞的裂解作用，更加敏感。 (B) 加热过的癌细胞会释放 HSP(热休克蛋白)，进而活化 NK 细胞和 APC(抗原呈递细胞)。 HSP 含有潜在的肿瘤抗原，当APC 吸收了HSP-抗原复合物，会将其内的肿瘤抗原交叉呈现给 CD8+ T 细胞。 (C) 被加热的癌细胞会释放出外泌体。外泌体含有潜在的肿瘤抗原，当APC 吸收了肿瘤抗原，并将抗原交叉呈现给 CD8+ T 细胞。 (D) 肿瘤中的免疫细胞，例如 NK 细胞、CD8+ T 细胞和树突细胞(DC)，也会因为被加热而并被活化。 (E)加热后，肿瘤内的血管系统会变得更具渗透性

血液肿瘤科 陈骏逸医师   目前，根据价热的温度的不同，肿瘤温热治疗可分为热消融和轻度的肿瘤温热治疗。   热消融是将肿瘤内的温度升高到60°C以上，导致肿瘤中心区域直接坏死。相较之下，肿瘤温热治疗在相对较低的温度下进行，通常在 41-45°C 范围内，以诱导对肿瘤细胞的损伤。此外，温热治疗与放射治疗的联合治疗外，轻度温热治疗与化疗和免疫疗法在内的联合治疗方案，有更大的发展空间。肿瘤温热治疗可以作为放疗、化疗和免疫治疗中的辅助治疗，增强放疗的有效性，增加化疗药物的摄取，并透过诱导免疫原性细胞的死亡来重新编程肿瘤微环境，从而促进内源性免疫细胞的招募。   免疫检查点抑制剂开创了癌症治疗的新时代；然而，免疫检查点抑制剂的药物仅仅仅对部分的癌症患者有效。免疫检查点抑制剂治疗的疗效与肿瘤微环境有着密切相关。   长期以来，发烧被认为可以直接调节免疫反应，而肿瘤温热治疗引发的人造式的「发烧」，藉由提供热休克蛋白（HSP）的信号，以及随后激活免疫系统来调节肿的瘤免疫微环境。肿瘤温热治疗与免疫检查点抑制剂治疗结合有确切之潜在的协同效应。   肿瘤温热治疗成为一种能够防御癌症的治疗方法，而且肿瘤温热治疗成为一种可靠的治疗癌症方法，可以创建类似第一型的肿瘤微环境，亦即PD-L1 的过度表现和PD-L1富集的肿瘤微环境。   肿瘤温热治疗也可以上调免疫反应之共抑制分子的表达。研究表明，加热至37-49°C范围内，会先后上调癌细胞表面PD-L1和IDO的表达。他们发现，随着时间的推移，IDO 的表达在热处理后 48 小时会增加，然后在 72 小时减少。而PD-L1的表达则在72小时时表达量最高。此外，上调的PD-L1表现不仅出现在肿瘤边缘，而且在消融温度后远处的肿瘤中也会出现。上调的PD-L1、PD-1和Tim-3免疫反应之共抑制分子是一种细胞的保护反应，以避免过度的免疫活化或细胞受损时热休克反应的副产物。值得注意的是，肿瘤细胞上的共抑制分子上调，也会导致CD8的T细胞之免疫功能受损。然而，这种上调的免疫检查点分子可以被免疫检查点抑制剂药物所中和，这也就是免疫检查点抑制剂药物联合肿瘤温热治疗对于肿瘤的缓解，可以取得协同效应的原因。因此，肿瘤温热治疗可以创建具有高度肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的第I型肿瘤免疫微环境，非常适合癌症的免疫检查点抑制剂药物发挥治疗疗效。

血液肿瘤科 陈骏逸医师   众所周知，肿瘤温热治疗可以增强癌症放射线治疗和化疗的效果。   肿瘤温热治疗还可以增强标靶治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂的效果。   2005年6月至2023年12月期间，日本大阪的癌症免疫化疗中心治疗了3,419名晚期或复发癌症患者。 其中2,329名患者接受树突细胞治疗，治疗有效率达25.4%。有140例患者接受树突细胞疗法和免疫检查点抑制剂的药物合并治疗，其治疗有效率高达56.4%，免疫检查点抑制剂的药物治疗如果加入肿瘤温热治疗后，其治疗有效率可以从40.0%提高到57.7%。   肿瘤温热治疗之高温可以促进免疫细胞浸润于肿瘤组织，进而增强第一型的MHC及PD-L1。先前动物实验证实肿瘤温热治可以疗促进免疫细胞浸润，会增加 p-STAT1 和 IRF1，随后增加 PD-L1 蛋白的表达。   肿瘤温热治疗透过高温，导致免疫细胞加强浸润于肿瘤组织，以及 透过p-STAT1 和 IRF1 的路径，进而增加PD-L1 蛋白的表达，如此便能增加免疫检查点抑制剂的药物和免疫细胞疗法之抗肿瘤疗效。  

血液肿瘤科 陈骏逸医师 癌症免疫疗法在未来的癌症治疗中表现出巨大的潜力，但不幸的是，由于治疗效果低且可能存在严重的免疫毒性，临床上还不能广泛适用。原发性肿瘤消融和模拟​​转移性肿瘤抑制性肿瘤热消融和检查点抑制免疫治疗药物的组合，发挥了对肿瘤发生性和转移性的巨大潜力。…   目前，用于癌症治疗的局部肿瘤之温热治疗目的可用于消融，作为手术的替代方案，与化疗和/或放射治疗相结合，可以增强这些传统疗法的效果。   众所周知，免疫系统的活化对于治疗转移性癌症成是否成功，是至关重要的，透过对肿瘤加热，增强抗肿瘤免疫力的潜力，已成为癌症研究的一个不断增长的领域。目前，用于癌症治疗的局部肿瘤热疗要么用于消融目的，作为手术的替代方案，要么不太频繁地与化疗和/或放射治疗相结合，以增强这些传统疗法的效果。   对肿瘤加热，可以引发许多抗肿瘤免疫反应的不同机制，包括肿瘤细胞的损伤、肿瘤表面分子变化、热休克蛋白、外泌体、对免疫细胞的直接影响、肿瘤血管系统的变化。这些研究提供了证实，局部肿瘤温热治疗确实可以激活了各种全身性抗肿瘤免疫反应，从而减缓了肿瘤的生长。