如何分期和风险评估致癌基因依赖的晚期非小细胞肺癌：ESMO临床的建议
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 ESMO对于分期和风险评估的临床实务建议
肺鳞癌(简)
如何诊断致癌基因依赖的晚期非小细胞肺癌：ESMO临床实务的建议
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 病理学和分子生物学 生物标志物的检测，识别出具有可治疗目标的致癌驱动因子的非小细胞肺癌亚型，是至关重要的。而这些驱动因子主要存在于肺腺癌当中。 确实是有必要证明特定的分子基因的改变，方可采用适当的靶向治疗来定制治疗。 非小细胞肺癌中临床相关的 EGFR 基因突变，包括了:外显子 18-21 中的取代、缺失和插入，这些突变激活酪氨酸激酶的活性，并可且赋予其对可用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或其他药物的敏感性或抗药性。 最常见的的 EGFR 基因突变是外显子 21 出现L858R 替换和，以及外显子 19 缺失性突变，如此赋予第一代至第三代EGFR标靶药物的敏感性。建议即使在临床资源或材料有限时，至少应对是否有这些常见的ERGFR基因突变进行评估。
如何治疗致癌基因依赖的晚期非小细胞肺癌：ESMO临床实务建议的整理
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 关于EGFR突变的非小细胞肺癌 所有具有敏感性EGFR 突变的患者，第一线都应接受EGFR靶向治疗，而且不论临床参数包括: 体能状态、性别、烟草暴露、组织学。 osimertinib是常见EGFR 突变（外显子 19 缺失或外显子 21 L858R）患者的首选第一线治疗上的优质选择，尤其是脑部转移患者。 Erlotinib, gefitinib, afatinib与 dacomitinib是其他EGFR 突变的患者的第一线单药治疗选择 另一个一线选择是gefitinib联合化疗(卡铂-pemtrexed)。 EGFR靶向治疗联合抗血管新生治疗是另外EGFR 突变的患者第一线治疗选择。 考虑到毒性、增加额外治疗的成本增加和患者的不便， EGFR靶向治疗单药 仍然是标准的EGFR 突变患者的第一线标准治疗。 afatinib或osimertinib是具有不常见、非外显子 20 的插入、致敏性 EGFR 突变患者的推荐治疗选择。 具有中度的放射学进展、但却是持续有临床获益的患者可以继续使用 EGFR 靶向药物。 在对一线第一代或第二代 EGFR靶向治疗产生抗药性后，应该透过血浆 cfDNA 和/或肿瘤再切片的组织检测，看看患者是否存在有 EGFR 外显子 20 的T790M 突变。 具有抗药基因T790M 阳性的肺癌患者，应接受osimertinib 作为二线治疗。 应对osimertinib产生抗药性的患者提供透过 NGS 进行的基因组分析。 含铂类双药物化疗是osimertinib治疗后病情又恶化的患者的治疗选项。 也可鼓励参加临床试验，特别是如果有确定了可靶向的抗药机制。 对于 EGFR靶向治疗 失败、体能状况加、且无免疫检查点抑制剂治疗禁忌证的患者，太平洋紫杉醇-卡铂-atezolizumab-bevacizumab 四药物联合治疗可被视为一种治疗选择。 只有在 EGFR靶向治疗和化疗治疗出现抗药后，单药免疫检查点抑制剂的治疗才可被视为一种治疗选择。 ALK基因重排的非小细胞肺癌
非小细胞肺癌 术后辅助免疫治疗atezolizumab(癌自御,tencetriq)有助减少复发
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 2022年欧洲肺癌大会（ELCC）年会上，Enriqueta Felip教授口头报告了atezolizumab(癌自御,tencetriq，阿替利珠单抗)与最佳支持疗法，在PD-L1 高表达的第II-IIIA 期非小细胞肺癌术后辅助治疗的来自关键研究中亚组分析的结果。 首先，总体来说，atezolizumab(癌自御,tencetriq) 在PD-L1 高表达的第II-IIIA 期 非小细胞肺癌族群的耐受性与研究中的总体人群一致，显示了atezolizumab癌术后辅助治疗的积极的获益-风险特征。
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认识钇90微球体的选择性体内放射疗法以及用于肺癌肝转移的治疗
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 肺癌是癌症死亡的主要原因， 第四期肺癌的治疗尤其具有挑战性，主要有标靶、免疫与性化疗。在肺癌肝转移的情况下，手术切除肝转移肿瘤一直被认为是不建议的，尽管它已在特定患者中成功进行。 体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT）是一种动脉灌流的癌症治疗方法，不过，所灌入的东西是会放出放射线的同位素物质，以治疗肝癌为例，介入放射科的医生可以透过病人股动脉切口，直接插入导管进行SIRT的治疗，将数以百万计的放射性微球体经由肝动脉分支直接灌流入肝脏的恶性肿瘤。这种微球体通过动脉的血液流通而进入供应肝脏肿瘤的小血管，之后由于其大小限制最终微球体会卡在肿瘤内，并且向肿瘤直接释放出高剂量的放射线能量，如:β–射线。由于从体内辐射直接作用于肿瘤,所以病人接受到的辐射剂量较体外放射线治疗高出了许多倍，但却较不会影响肝脏周围的器官。在台湾目前核准使用的主要是钇90微球体。
c-Met过表达非小细胞肺癌的新颖治疗选项- Telisotuzumab vedotin抗体药物复合体
自从辉瑞在2000年推出第一个生物标靶ADC (抗体药物复合体antibody drug conjugate) 抗癌药物Mylotarg后，该类型药物这几年逐渐成为癌症治疗的”新武器”。2022年1月4日，又有新的抗体药物复合体ADC- Telisotuzumab vedotin（Teliso-V），得到美国FDA授予突破性疗法的认定（BTD）。艾伯维（AbbVie）药厂所开发的Telisotuzumab vedotin成为生物标靶ADC新的生力军，目前这款新的生物标靶ADC目前核准治疗转移性表皮生长因子受体（EGFR）野生型的非鳞状之非小细胞肺癌且有c-Met的过表达的患者，用于在铂类药物治疗期间或治疗后出现疾病恶化的晚期非小细胞肺癌患者。 据世界卫生组织（WHO）的统计，肺癌是全球2020年癌症死亡的首要病因。全球2020年新发的肺癌病例超过200万，死于肺癌者大约有180万。 新的抗体药物复合体ADC- Telisotuzumab vedotin主要靶向的靶点是c-Met，并且连接了微管蛋白抑制剂MMAE作为这个ADC内具有细胞毒杀性的有效弹头内的炸药（payload）」。而c-Met是一种出现在包括非小细胞肺癌在内的多种恶性肿瘤中会过度表达的受体酪氨酸激酶。目前，尚无获准可以用于治疗c-Met过度表达的非小细胞肺癌患者的抗癌疗法。 此次这个新的抗体药物复合体ADC- Telisotuzumab vedotin之所以获得美国FDA授予突破性疗法的认定，主要是来自一项第2期临床试验的结果。该试验目的在探讨在EGFR野生型且c-Met过度表达的非鳞状非小细胞肺癌患者，其第二线或三线治疗的背景下，接受Telisotuzumab vedotin单药治疗的的疗效。主要试验的研究终点是探讨在≥12周的追踪下，根据中心审评的患者总体治疗缓解率（ORR）。 公告的中期分析结果表明，在非小细胞肺癌患者中，c-Met高度表达组使用Telisotuzumab vedotin治疗的总体缓解率为53.8%，c-Met表达如果是水平中等程度组的Telisotuzumab vedotin总体缓解率则为25.0%。
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MET靶向药物Capmatinib (卡马替尼，Tabrecta)使用需知
口服吞下整个药片。不要压碎、折断或咀嚼它。您可以在有或没有食物的情况下服用该药。 剂量 对于转移性非小细胞肺癌： 成人 — 400 毫克 (mg)，每天 2 次。您的医生可能会根据需要和耐受程度调整您的剂量。 儿童——使用和剂量必须由您的医生决定。 漏服 如果您错过了一次该药的剂量，请跳过错过的剂量并返回到您的常规给药时间表。不要加倍剂量。 如果您在服药后呕吐，请勿服用额外的剂量。 贮存 在室温下将药物储存在密闭容器中，远离热源、湿气和直射光。防止冻结。 放在儿童接触不到的地方。 注意事项 怀孕期间使用该药可能会伤害未出生的婴儿。如果您是可以生育的女性，您的医生可能会在您开始使用该药之前对您进行妊娠试验，以确保您没有怀孕。在治疗期间和最后一次给药后至少 1 周内使用有效的避孕措施。有能够怀孕的女性伴侣的男性应在治疗期间和最后一次给药后至少 1 周内使用有效的避孕措施。如果您认为自己怀孕了，请立即告诉您的医生。 该药物可能导致肺部肿胀（肺炎）或间质性肺病。这些都是危及生命的情况，需要立即就医。这些症状可能类似于肺癌的症状。如果您有新的或恶化的咳嗽、发烧或呼吸困难，请立即与您的医生联系。 如果您有上腹部疼痛或压痛、大便苍白、尿色深、食欲不振、恶心、异常疲倦或虚弱，或者眼睛或皮肤发黄，请立即咨询您的医生。这些可能是严重肝脏问题的症状。 这种药可能会引起胰腺问题。如果您有腹胀、发冷、便秘、尿液变黑、心跳加快、发烧、消化不良、食欲不振、恶心、胃部、侧面或腹部疼痛，可能会放射到背部、呕吐或黄色的眼睛或皮肤。
抗血管新生与EGFR双靶向药物用于非小细胞肺癌成效如何??
在FLAURA研究中，与第一代EGFR靶向药物-gefitinib与erlotinib相比，第三代EGFR靶向药物-泰格莎Tagrisso® (奥希替尼, AZD9291) 的治疗更能得到了更好的疾病控制时间和总生存期。因此，泰格莎Tagrisso® (奥希替尼, AZD9291) 被作为晚期EGFR突变转移性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗。然而，泰格莎Tagrisso®治疗失败后疾病恶化之时，目前还没有标准的治疗方案，患者通常接受细胞毒性化疗和免疫治疗，但效果不是太好。 EGFR靶向药物联合其他药物的治疗是改善这些患者预后的有吸引力的选择。其中当以EGFR靶向药物联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗注射剂(Bevacizumab) 最具有希望， Bevacizumab是一种抗血管生成的单株抗体，靶向血管内皮生长因子(VEGF)信号通路，可抑制肿瘤血管生成，通过血管正常化改善EGFR 靶向药物的传送，并且可以减轻免疫抑制，并通过效应免疫细胞促进有效的肿瘤浸润。 EGFR靶向药物联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗的第一项的第三期研究是BeTa试验，比较了第一代EGFR靶向药物erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗与erlotinib 单药，在治疗非小细胞肺癌患(未按EGFR突变状态分层)中的疗效，虽然两组之间的总生存期没有显著差异，但次族群分析表明，联合治疗为EGFR突变的非小细胞肺癌患者提供了延长总生存期的益处。且erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗组的疾病控制时间，明显长于erlotinib单一药物组。疾病控制时间分别是17.1个月与 9.7个月。 而JO25567研究是一项随机、多中心的2期临床试验，收录了154名日本晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，同样也是比较了erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗与erlotinib单一药物分别作为第一线治疗时的疗效。与erlotinib单一药物治疗相比，加上抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗可以显著延长疾病控制时间从9.7个月至16.0个月，降低疾病恶化风险46% 。而NEJ026研究则是一项随机、多中心的3期临床试验，目的在探讨erlotinib联合抗血管新生靶向药物贝伐珠单抗的治疗相对于erlotinib单一药物的治疗在疗效上的获益。截止至2017年9月21日的中期分析结果显示，加上抗血
陈骏逸医师谈CIK细胞疗法在癌症的应用
目前台湾特管办法开放的癌症免疫细胞疗法让许多癌友眼花撩乱! 那是因为在人体体内本来就有不同的免疫细胞，这些字体的免疫细胞经过实验室处理后都可以用来活化癌友的免疫系统，诱发自身免疫反应进而杀死癌细胞。 目前临床上使用的免疫细胞疗法，包括NK细胞(自然杀手细胞，Natural killer cells)、CIK细胞激素诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cells)、γδT细胞(Gamma delta T cells)、DC树突细胞(Dendritic cells )、肿瘤内浸润型TIL 细胞(tumor-infiltrating lymphocytes)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等不同细胞治疗。 简述CIK细胞治疗 这些免疫细胞都有不同功能，能产生特异性免疫应答的淋巴细胞程度不同，疗效自然不尽相同，碍于篇幅关系，今天陈骏逸医师先来介绍什么是CIK细胞? CIK，就是细胞激素诱导的杀伤细胞，英文全名是cytokine-induced killer cells，是一种新型的免疫活性细胞。CIK 细胞增殖能力强，细胞毒杀作用强。CIK细胞对肿瘤细胞的辨别能力很强，可以精确攻击癌细胞，但不会伤及正常的细胞，并且较能改善免疫系统、提高免疫力，尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能够消除残留微小的转移病灶，提高机体免疫力，防止癌细胞扩散和复发，因此，CIK 细胞被认为是新一代的免疫治疗的方案之一。 免疫系统中NK细胞(自然杀手细胞)是人体对抗癌细胞的第一道防线，NK细胞表面分子具备有 CD3-/CD56+的特征，NK细胞大约占人体所有淋巴细胞的10%，研究发现，很多癌症病人体内的NK呈现细胞数量不足且功能下降现象。 NK细胞与淋巴T细胞不同，不需要经过一段时间的免疫刺激，毒杀也不受主要组织兼容性复合体（major histocompatibility antigens, MHC）的限制，即可以借着分泌穿孔素来造成癌细胞细胞膜的破洞，导致癌细胞发生溶解而出现细胞凋亡。 由于CIK细胞除了含有NK细胞外，还多了一种会同时表达CD3 和CD56 两种膜蛋白的NKT 细胞，因此一般认为CIK细胞会比单纯的NK细胞具有更强大的抗癌活性和比较广效性的毒杀癌细胞的能力，也能释放大量炎症反应因子，启动免疫反应直接抑制肿瘤细胞的生长，并调节其它抗癌免疫细胞间接
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Durvalumab(度伐利尤单抗)与Tremelimumab(替西木单抗)终获FDA核准用于非小细胞肺癌治疗
2022年11月10日，美国FDA宣布，批准抗CTLA-4抗体tremelimumab（中文名—替西木单抗，商品名： Imjudo）、抗PD-L1单抗durvalumab（度伐利尤单抗，商品名：Imfinzi 抑癌宁）联合化疗的三重方案，用于一线治疗不携带EGFR突变或ALK融合的转移性非小细胞肺癌成年患者。 药物推荐剂量 患者体重≥30 kg 推荐剂量为tremelimumab 75 mg IV，durvalumab 1500 mg IV+铂类化疗，q3w，共4个周期；继以durvalumab 1500 mg，q4w的维持治疗，并在第16周时给予第5剂tremelimumab 75mg的治疗。
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