食管癌(简)

食管癌是最常见的消化道癌之一；华人食管癌中最常见的细胞型态是鳞状细胞 癌(简称鳞癌)，占比近9成；其次是腺癌，占比约5%；而小细胞癌是食管癌的一种独特形式，大约占所有食管癌的0.4%~2.8%。   细胞型态为小细胞癌的食管癌，又称为原发性小细胞食管癌。于1952年McKeown首先报告了原发性小细胞食管癌的案例，肿瘤经常发生于食管中下段。由于原发性小细胞食管癌本身具有高侵袭性且易发生转移，大多数患者在诊断时都已出现了远程器官的转移，所以原发性小细胞食管癌的预后普遍不佳，5 年的总体存活率大约为 6.7–18%。   再者由于原发性小细胞食管癌的发生率甚低，且尚未进行大型随机对照试验，所以原发性小细胞食管癌的标准治疗方法，到目前为止还存有争议。考虑到原发性小细胞食管癌是属于全身性的疾病，肿瘤生物行为高度类似原发性小细胞肺癌，所以一般会采用多学科的整合性治疗。     原发性小细胞食管癌的临床特征 原发性小细胞食管癌的临床症状 原发性小细胞食管癌患者所表现的症状与食管鳞癌患者的症状极为相似。最常见的症状是进行性的吞咽困难，部分患者还会出现吞咽疼痛、体重减轻等症状。根据统计，原发性小细胞食管癌的平均男女比例大约为3：1，尽管这一比例在全球范围内的差异性很大。在中国，原发性小细胞食管癌最常见于食管的中段，而在西方国家，原发性小细胞食管癌最常见于食管的下段。原发性小细胞食管癌的危险因子与食管鳞癌是相似，饮酒和吸烟史是有一定关联性。   原发性小细胞食管癌的诊断 大多数原发性小细胞食管癌的患者其在胃镜检查中的表现为溃疡型或弥漫型的肿瘤；然而，原发性小细胞食管癌、食管鳞癌和食管腺癌在影像学检查上的鳔线并没有特异性的差异。  

2023年美国临床肿瘤医学会( ASCO)年会上发表了临床试验”CheckMate 648”临床研究结果的最新进展，结果显示免疫检查点抑制剂nivolumab(纳武利尤单抗)联合化疗或是另一个免疫检查点抑制剂YERVOY (益伏、ipilimumab)，与单独化疗方案相比，确实在晚期食管鳞状细胞癌的第一线治疗中较具有实质有意义的临床帮助。而食管鳞状细胞癌是全球最为常见的食管癌组织学亚型 临床试验”CheckMate 648”总共收录了970例患者，随机分配至三组cohort，结果显示，当具备肿瘤细胞PD-L1≥1%特征的患者中，免疫检查点抑制剂nivolumab加上化疗的24个月存活率率可以高达到31%，是单独化疗方案疗效的2.5倍。同时，对于全体族群，nivolumab加上化疗的联合治疗的肿瘤客观缓解率和完全消失率都显著优于单独化疗组；甚至在具备肿瘤细胞PD-L1≥1%特征的患者中，化疗免疫联合治疗组的肿瘤完全消失率率是化疗组的3倍以上（分别是16％ 与 5%）。

KEYNOTE-181、ATTRACTION-3和ESCORT试验开启了晚期食管鳞状细胞癌二线治疗中的PD-1免疫检查点抑制剂新时代。 目前官方核准许可的PD-1免疫检查点抑制剂在晚期食管鳞状细胞癌二线治疗有pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab，但目前在晚期食管鳞状细胞癌二线治疗中，并未真正针对pembrolizumab、nivolumab、Camrelizumab三者进行直接的比较。发表于2021年Front Oncol.的研究，乃是透过间接比较探讨晚期食管鳞状细胞癌治疗中的免疫检查点抑制剂该如何选择。 这一项研究间接比对三种PD-1免疫检查点抑制剂在在晚期食管鳞状细胞癌二线治疗的疗效。 在pembrolizumab的代表性研究-KEYNOTE-181的研究中有64%的患者为鳞癌。nivolumab 的ATTRACTION-3试验和Camrelizumab的ESCORT试验，收录的患者均为鳞状细胞癌。这项研究中间接对比三种PD-1抑制剂在鳞状细胞癌患者的疗效。 分析结果显示:三种免疫检查点抑制剂都具有相似的治疗获益。但是在亚组分析中，在体能状态评分为1分、也就是尚好的患者，选择使用nivolumab似乎疗效上优于pembrolizumab。在副作用的间接分析中，Camrelizumab的发生率明显高于pembrolizumab与nivolumab。在无疾病恶化时间(PFS方)面，使用Camrelizumab的疗效优于pembrolizumab与nivolumab。在此项研究的分析中，还发现亚洲人晚期食管鳞状细胞癌患者相较于非亚洲患者，在二线治疗上可以从免疫治疗上面受惠更多，这种差异有可能与人种的药物动力学和基因变异有关。此外，pembrolizumab的疗效与PD-L1的表达与否有关连，而其他PD-1抑制剂，Camrelizumab与nivolumab疗效则与PD-L1的状态无关。 最后，这项研究间接对比，结果分析发现对于体能状态评分为1分、也就是尚好的患者而言，nivolumab应该较其他两种药物更可以进一步这类患者的整体存活时间，意味着体能状态尚好的晚期食管鳞状细胞癌患者，免疫治疗药物上可以优先考虑nivolumab。而若依据肿瘤治疗反应率与疾病控制时间上面，pembrolizumab的表现是优于nivolumab；至于安

全世界每年因食管癌死亡人数上看50万。 食管癌以食管鳞状细胞癌最多，约有85%。大多数食管癌在诊断时已经无法手术切除，而目前晚期或转移性食管癌的治疗选择甚少、预后也很差，所幸近年来PD-1免疫治疗合并化疗在晚期或转移性食管癌的临床疗效逐日益发光。CheckMate 648研究于2021年的新英格兰医学杂志报告其主要研究结果，为免疫联合化学治疗方案用于食管鳞状细胞癌第一线治疗的王者地位提供了强有力的支持性科学数据。 食管鳞状细胞癌的PD-L1蛋白的表达向来丰富，大约50%的晚期食管鳞状细胞癌中均可检测到PD-L1的表达，表达水平1%甚至更高。目前PD-1免疫治疗药物nivolumab已经证实可以显着延长既往已经接受过治疗的晚期食管癌患者的总体生存期，因此nivolumab在台湾已经核准可以用于既往已经接受过治疗的晚期食管癌患者的治疗，无论肿瘤的PD-L1表达状态如何。 而CheckMate 648是一项全球性的第三期临床试验，该研究目的是探讨免疫检查点抑制剂联合化疗和双免疫检查点抑制剂药物治疗，用于初步治疗无法手术切除的晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌的有效性和安全性。 研究方法是患者按照1:1:1的比例随机分配至免疫治疗药物nivolumab加上化疗，或是双免疫治疗药物nivolumab+Ipilimumab（商品名：Yervoy、益伏）或者给予单独化疗等3组。治疗持续到疾病恶化、不可接受的毒性反应、撤回同意或试验结束。患者可以接受免疫治疗药物最多2年。 CheckMate 648的主要研究终点为总体生存期和疾病控制时间，次要研究的终点为治疗的客观缓解率。研究终点首先在PD-L1表达大于等于1%的患者中进行评估，然后在整体人群（所有随机分配的患者）中进行评估。关键的探讨项目包括治疗有反应的持续时间、根据肿瘤细胞PD-L1表达和PD-L1联合评分阳性定义的次族群的总体生存率、患者报告的治疗结果以及安全性。