肝癌(简)

具有抗肿瘤血管生成特性的多靶点靶向药物是目前用于晚期肝细胞癌患者的标准疗法。   最近，几种抗血管生成药物（sorafenib, lenvatinib，cabozantinib和ramucirumab）在随机对照试验中显示出对晚期肝细胞癌的抗肿瘤活性。然而，随着免疫检查点抑制剂治疗，尤其是抗程序性细胞死亡-1（抗PD1）药物的出现，肝癌药物开发的前景可能会发生巨大变化。  

免疫检查点抑制剂是当今晚期肝细胞癌 (简称肝癌) 的标准治疗疗法。   但目前对于免疫检查点抑制剂治疗失败，也就是要克服免疫检查点抑制剂抗药性的策略目前还没有具体且经过验证的做法。   知名国际肝癌权威–香港大学玛丽医院内科Thomas Yau教授试图使用双免疫抑制剂疗法，也就是PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab 或 pembrolizumab合并CTLA-4免疫检查点抑制剂 ipilimumab的联合治疗模式，对于既往免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期肝癌患者中的成效。该项研究成果发表于2021年份的J Immunother Cancer 医学期刊上。   香港大学玛丽医院内科Thomas Yau教授的这项研究共收录了25例既往免疫检查点抑制剂治疗失败的晚期肝癌患者。中位年龄为 62 岁（范围：51-83岁）。当中有约 68% 为 Child-Pugh A 级，48% 的患者对既往免疫检查点抑制剂有原发的抗药性。   所有患者每 3 周接受一次 ipilimumab(剂量是 1 mg/kg) 和 nivolumab(剂量是 3 mg/kg) 或是 pembrolizumab (剂量是2 mg/kg)。一般而言，安排了四个疗程诱导剂量的双免疫治疗，然后接续 1 年的nivolumab或是 pembrolizumab的维持治疗。在特定的个案中，治疗临床医生可自行决定在四个疗程后继续使用易双免疫治疗。  

仑伐替尼（甲磺酸仑伐替尼胶囊, Lenvatinib）是日本卫材（Eisai）公司研发幷生产的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI），可抑制多条影响血管生成和细胞增殖的重要分子通路，包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）1~3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1~4、血小板衍生生长因子受体α 及原癌基因RET和KIT。这些信号通路已在之前的研究中被证实与多种恶性肿瘤的发生发展及不良预后相关，靶向药物仑伐替尼可以通过阻断以上抗血管新生相关通路发挥抑制肿瘤生长的作用。在目前临床所使用的已知的激酶抑制剂中， 仑伐替尼是唯一同时对VEGFR和FGFR有抑制作用的抗血管新生靶向药物，且是肝癌药物。 肝细胞癌是预后最差的恶性肿瘤之一，肝动脉栓塞化学疗法(TACE) 是治疗肝癌的一种疗法。 透过阻断血液供给肿瘤 （癌症）达到治疗效果。 阻断血液供给后（栓塞），将化疗药物直接注入肿瘤 （癌症）。 TACE用来治疗无法通过手术治疗或对其他疗法没反应的肝癌。 2022年1月在美国旧金山举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI），发表了一项第三期、多中心、随机对照临床试验的研究结果，显示仑伐替尼搭配经肝动脉化学栓塞可以改善晚期肝细胞癌患者的临床结局，这项发现或许将来可以为晚期肝细胞癌患者带来新的希望。 关于该项名为”LAUNCH”临床试验的研究背景: LAUNCH是一项多中心、随机化、开放标签式的第三期试验，目的在评估仑伐替尼搭配经肝动脉化学栓塞与仑伐替尼单一药之比较，用于第一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的疗效和安全性。

肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第三大原因，早期肝癌目前建议治疗方法，主要是针对肝功能良好的患者，进行手术或热消融治疗，但部分肿瘤会在手术后仍会复发，虽然手术切除时通常会达到手术边缘呈现癌细胞阴性，但肝癌复发通常发生在肝脏内，并被认为是起源于切除后残留的微转移疾病或是新发的肿瘤。这种复发模式突显了手术前或术后的治疗对改善肝细胞癌预后的潜在需要。然而，目前对肝细胞癌患者有持久的生存获益的手术前辅助疗法或是术后的辅助疗法仍无标准的作法。 是否可以在手术或热消融治疗之前给予有效的辅助治疗药物，，一直是为临床治疗上的迫切需要。手术前先辅助性地使用免疫治疗可以藉此诱导肝癌的免疫病理反应，并可能降低肝细胞癌术后复发的风险，但如此是否能够真的因此减少复发而2022年于The Lancet Gastroenterology & Hepatology期刊上发表了第2期临床试验的研究结果，展示了对于可切除肝癌术，于术前使用免疫治疗cemiplima的耀眼成绩，明显增加肝癌手术切除的临床疗效。 个免疫检查点抑制剂Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一种高亲和力、全人类化的PD-1 免疫检查点抑制剂，已经获得美国FDA核准第一线治疗非小细胞肺癌，于其第三期临床试验中表先出可以显著延长 PD-L1 高度阳性表现(表达水平大于或等于50%)患者的整体存活期。且2021年ESMO大会上，该药针对复发/转移性子宫颈癌的EMPOWER-Cervical 1研究的报告结果令人惊艳。2022年初，该研究的结果以全文发表新英格兰医学期刊。此次发表之研究目的在评估术前使用免疫治疗cemiplimab对于可切除肝细胞癌患者的临床疗效为何。 研究的方法 该研究是一项单中心、开放标签、单臂的第二期临床试验，研究收录了可以切除肝细胞癌（第1b、2和3b期）且年龄在18岁或以上的可切除肝细胞癌患者、体能状态良好且肝功能正常。入组的患者术前接受两个疗程的cemiplimab（每3周给予350mg），随后进行手术切除，切除术后继续接受8个疗程的 cemiplimab（每3周给予350mg）。研究的主要终点是病理检查中出现明显肿瘤坏死的比例（定义为切除肿瘤坏死>70%）。次要研究终点包括肝脏肿瘤手术的延迟、总体有反应的患者比例、CD8阳性的T细胞密度变化和治疗相关的不良事件。对于所有接

过去对免疫检查点抑制剂疗法合并VEGFR2靶向药物的组合，在无法切除的肝细胞癌（uHCC），其疗效如何尚不清楚。 一项发表于2022年的国际性、随机、开放标签、3期临床试验目的在比较Camrelizumab（卡瑞利珠单抗；一种PD-1免疫检查点抑制剂）合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib（Apatinib，阿帕替尼）与sorafenib（nexavar）,用于无法切除的肝细胞癌的第一线治疗之疗效，孰优孰劣。 患者依照1:1的比例随机分配至免疫靶向组或nexavar组。根据大血管侵犯和/或有肝脏以外转移、地理区域（亚洲与.非亚洲）和入组时的血清AFP（<400 vs.≥400 ng/mL）对患者进行分层。 该研究结果显示，共有543名患者被随机分配分别接受免疫靶向组（N=272）或 nexavar组（N=271）。 中位追踪的时间为 7.8个月，与nexavar组相比，免疫靶向组的治疗之疾病控制时间出现显著的改善（中位 5.6个月），nexavar组为3.7个月；免疫靶向组的治疗与nexavar组相比，显著减少了48%的疾病恶化风险。与nexavar组相比，免疫靶向组的治疗之整体存活时间出现显著的改善（中位 22.1个月）， nexavar组为15.2个月；免疫靶向组的治疗与nexavar组相比，显著减少了38%的死亡风险。而治疗反应率及反应时间，也是Camrelizumab合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib明显处于优势。 严重等级副作用: Camrelizumab合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib组和nexavar组分别有80.9%和52.4%，免疫靶向组有24.3%（3.7%同时使用两种药物）的患者因严重等级副作用而停止治疗，nexavar组组则为4.5%。 这是第一个证实PD-1免疫治疗合并VEGFR2靶向药物的治疗，可以改善无法切除的肝细胞癌（uHCC）的存活率的关键性试验。免疫靶向可作为无法切除的肝细胞癌（uHCC） 新的第一线治疗选择之一。 无法切除的肝细胞癌（uHCC）患者的5年生存率约为10%~18%。免疫检查点抑制剂单药物的治疗在该人群中仅显示出有限的疗效。然而，本次研究证实免疫检查点抑制剂和抗血管新生靶向药物的组合是无法切除的肝细胞癌（uHCC）的新有效治疗策略。 无法切除肝癌治疗的新选择-免疫加上口服抗血