结直肠癌(简)

2025011404 1

结肠直肠癌患者接受化疗与免疫细胞治疗之联合治疗疗效的统合分析

血液肿瘤科 陈骏逸医师 结肠直肠癌是全球第三大最常被诊断出来的癌症。然而,25%患者属于转移性疾病,而患者的五年存活率仅为 10%。近年来,人们对癌症免疫疗法有了突破性的进展,它具有控制转移性疾病、延长疾病复发时间的潜力。   用于前列腺癌的Sipuleucel-T(Provenge、Dendreon),是首个自体治疗性的疫苗,于 2010 年春季被美国FDA核准用于治疗患有无症状或症状轻微的去势抵抗性转移性前列腺癌的男性。而针对结肠直肠癌患者的II 型癌胚抗原负载的树突细胞(DC)疫苗试验正在进行中(www.clinicaltrial.gov id:NCT 01219348)。   树突细胞是一种有效地抗原呈现的独特之免疫细胞子集,于 1973 年首次描述了它们。史坦曼也因为发现树突状细胞及其在适应性免疫中的作用,而获得 2011 年诺贝尔生理学或医学奖。   细胞激素诱导杀手(CIK)细胞是非主要组织兼容性复合体所限制的 CD3+CD56+ T 细胞, Schmidt Wolf 等人首先将它们描述为具有显著的增殖能力,并且比淋巴激素激活的杀手(LAK)细胞,在抗癌细胞溶解活性方面具有更好的优势。   免疫细胞疗法用于治疗癌症,研究者对于医学大数据中的MEDLINE、Cochrane Central Register of Controlled Trials、EMBASE、万方数据库、中国科技期刊数据库和中国期刊网等来源的已发表论文进行了系统性回顾。已发布的数据由两位作者使用预先定义的数据库模板独立提取。也评估了单篇论文的数据质量。比较单独化疗、与化疗合并CIK/树突状细胞(DC) 合并治疗(简称为DC-CIK疗法)、之免疫治疗的效果。使用随机或固定效应模型的数据进行总结分析。  

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2025011402 1

细胞激素诱导杀手细胞(CIK)疗法 在结肠直肠癌患者中的应用

血液肿瘤科 陈骏逸医师   来自2023年医学期刊J Immunother Cancer上的一篇荟萃分析之研究报告,该篇研究之数据库是来自共70 项的临床研究,共有 6743 名患者的数据。 指出细胞激素诱导杀手细胞(CIK)疗法搭配标准结肠癌之治疗,在结肠直肠癌患者的成绩,会相较于只使用标准结肠癌之治疗,有明显的存活率的提升(HR=0.59)、疾病控制率的提升(HR=0.55)和治疗有效反应的增加,显示出CIK细胞疗法搭配标准结肠癌之治疗,呈现出一定程度的协同加强之效应,但有趣的是,并不会因此增加标准结肠癌之治疗毒性,甚至可以减少化疗与免疫治疗的副作用。   如果依照临床试验的规划(随机与非随机研究设计)、结肠直肠癌疾病分期(第1~3期与4期)、CIK疗法与CIK/树突状细胞(DC) 合并治疗(简称为DC-CIK疗法)、细胞治疗给予的时机(同时搭配标准结肠癌之治疗、或于标准结肠癌治疗之前或后的搭配使用),分析结果发现,在任何亚组的分析中,CIK 细胞治疗会对接受标准结肠癌之治疗病人,带来临床上堪称稳健的的帮助。   此外,与单独使用 CIK 治疗相比,CIK合并树突状细胞之DC-CIK疗法,并不会比单独CIK治疗,带给病患有更多的帮助,笔者推测可能是因为单独CIK治疗,其实是还搭配了标准结肠癌之治疗。   所以本项荟萃研究之分析的结论为:与标准结肠癌治疗相比,于此之上再搭配CIK 细胞疗法的患者,会有有更好的治疗成绩,且部会让所接受的标准结肠癌治疗之毒性增加,CIK 细胞治疗可以说是值得结肠癌患者选择的辅助治疗。     CIK 细胞治疗是一种过继性的细胞免疫疗法,用于治疗实体癌症和血液癌症已有 20 多年的历史。在台湾已经可以特许使用。过去已经有多项研究报告指出其对结肠癌的患者是有所帮助。尽管如此,CIK疗法的治疗方案在台湾并未广泛地被使用,且CIK 疗法通常应该要与标准结肠癌治疗合并使用,且越早搭配惠悦有偕同加强的效果,但目前尚不清楚是否存在有最适合之标准结肠癌治疗的特定组合或治疗方案。

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2023092002 1

补充维生素D在对的人 有望提高结直肠癌存活率1.5倍

在具有抗癌免疫系统的患者中,补充维生素D能使消化道癌(包括结直肠癌)患者的生存率提高1.5倍以上,但这一作用在有抗癌基因p53突变患者才会看到。因此,在这群对的人身上,透过补充维生素D改善本身的维生素D状态,可能是提高癌症尤其是消化道癌包括结直肠癌存活率的有效策略。  Urashima 等人于2019 年发表了一项随机、双盲、安慰剂对照性的临床试验的结果,该试验探讨了每天补充维生素D3 2000 IU 长达 8 年的时间,是否可以改善消化道癌症患者无复发存活率;但根据这项临床试验的结果,作者得出以下的结论,补充补充维生素D3并不会提高消化道癌症患者的 5 年无复发生存率。  而在2023年的 JAMA Network Open 期刊上,Kanno 等学者报告了该项临床试验的事后亚组分析。 他们评估具备有抗癌基因p53突变的亚组患者,该亚组定义为病患血清中抗p53 抗体呈阳性,并且透过免疫组织化学在超过99% 的癌细胞上有p53 的核积聚,这被认为是p53 错义突变的生物标志物。 与安慰剂组相比,具有可检测到的血清抗 p53 抗体患者如果每天接受维生素D3 2000 IU 治疗的患者,其癌症复发或死亡率可以显著改善2.5 倍以上,并且可以因此降低 27% 的癌症复发或死亡率绝对风险。对于那些没有 抗癌基因p53突变的的患者,每天服用维生素D3 2000 IU 对 5 年的无复发存活率上则没有任何显著的帮忙。  第一项研究,发表于1916 年,首度发现阳光照射(维生素D状态改善的替代指标)与癌症风险降低之间存在着关联性。之后大量的其他研究也发现,生活在高纬度地区(日照时间较短),反而与癌症死亡风险增加有关。  在20 世纪90 年代,在美国也观察到结直肠癌的死亡率与平均每日太阳照射量呈现显著的负相关。 随后,一项为期 8 年的前瞻性的病例对照研究也观察到,血清 25-羟基维生素D 或 25(OH)D 的水平高于 20 ng/mL 的人,其罹患结直肠癌的风险会降低 3 倍。

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CIK细胞疗法 有望成为结直肠癌的治疗选项

过继性的免疫细胞疗法是治疗不同类型癌症的一种新方法。   细胞激素诱导的杀手(CIK) 细胞,具备有不受主要组织兼容性复合体(MHC)限制的抗肿瘤效应的CD3 + T 淋巴细胞,可以透过使用抗CD3 抗体、介白素2 (IL-2) 的刺激,于离体外扩增周边血液单核细胞的生成。   CIK细胞的细胞毒杀性主要取决于NKG2D与其配体在肿瘤细胞上的结合。以及穿孔素介导途径的进展。   CIK细胞比起淋巴激素激活的杀手细胞(LAK),或是肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL),CIK具有更高的细胞增殖率和更强的抗肿瘤活性,在实体癌症的治疗中具有更大的潜力。 CIK 细胞已在各种类型的实体癌症和血液恶性肿瘤中进行了测试。  

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2023080902 1

美国FDA核准Lonsurf(朗斯弗)搭配贝伐珠单抗可用于治疗转移性结直肠癌

美国FDA于2023年核准Trifluridine/tipiracil(朗斯弗,Lonsurf) 搭配bevacizumab (贝伐珠单抗, Avastin/癌思停、台湾生物相似药: Zirabev/力癌停、Alymsys/艾麦思、Onbevzi/安备咨),可以用于治疗成人晚期或转移性结直肠癌患者。这些患者过去曾经接受含有5-Fu(氟嘧啶类)、oxaliplatin(奥沙利铂)和Irinotecan(伊立替康)的化疗,抗VEGF的靶向治疗,以及抗EGFR的靶向治疗(若患者的RAS为野生型)。     2020年,预估全球有超过190万人诊断患有结直肠癌,并有93.5万人死于结直肠癌。所有癌症患者中,预估约每十位癌症患者就有一位因为结直肠癌而死亡。晚期结直肠癌的预后不良,五年生存率只有15%。  

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2023062201 1

陈骏逸医师谈抗癌药物卡培他滨引起之手足综合症的处置方法及最新作法

手足症候群(Hand-foot syndrome,HFS). 又称肢端红肿症(Palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE)为化疗药物常见之副作用,又称为手足皮肤反应或掌足红肿疼痛或化疗引起之肢端红斑。 手足症候群的征兆: 轻度到中度的手足症候群症状包括: 类似晒伤的发红 肿胀感 刺痛或灼烧的感觉 触痛或碰到时会很敏感 皮肤紧绷 出现厚厚的老茧和水泡出现在手掌和脚掌 重度的手足症候群症状包括: 在皮肤上出现干裂与脱皮屑 皮肤上出现水疱、溃疡与疮 非常疼痛 走路困难或很难用手来做事 可能引起手足症候群的化疗药物如: Fluorouracil (5-FU)、Capecitabine(Xeloda®,截瘤达)、Doxorubicin(Adriamycin®,)、Doxil(力得微脂体,lipodox)、 Cytarabine(Ara-C)、Sunitinib(Sutent®,纾癌特)及Sorafenib(Nexavar ®,蕾莎瓦)等。手足症候群之副作用经常会导致抗癌药物剂量需要减少,有时甚至停药, 手足症候群从轻微至严重的分级如下: 第一级:感觉异常(刺或灼热感)、感觉迟钝、麻木、轻微红肿但无疼痛或血肿、不适感不会干扰日常活动。 第二级:疼痛性血肿及肿胀,不适感会干扰日常活动。 第三级:脱皮屑、溃疡、起水泡、严重疼痛或不适感、造成无法工作或进行日常活动。 出现第一等级手足症候群时,请通知您的医师并回诊以便接受治疗。当发生第二级手足症候群时,一定要先停药,并请求医师协助,直到恢复为第一级或完全正常时,才可以重新服药。如果这时候仍继续服药的话,症状很可能会更严重,变成第三级手足症候群。 关于手足症候群的自我照护原则: 1、个人卫生部分: (1)避免手脚暴露在热水中,请用温水清洗手、脚和皮肤褶皱部位,并轻轻拍干。 (2)避免穿紧身的衣服、鞋子、袜子、皮带和珠宝,以及刺激性的纺织物品。 (3)避免在皮肤上使用弹性绷带、敷料或胶布。 (4)使用中性肥皂洗手及洗澡。 2、如何照护皮肤: 如果可以的话,在开始治疗之前,建议透过使用浮石或接受治疗性修脚或修甲来去除任何预先存在于皮肤的老茧。 在出现任何症状之前,避免使用含酒精或香料的水性产品。 如果出现皮肤症状(例如红斑,水肿或有茧的情形),可使用含羊毛脂的乳液。 使用防晒乳液,避免阳光照射,预防症状更

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20230517 2

朗斯弗治疗转移性结直肠癌 加上抗血管新生的靶向药物疗效会更好

Trifluridine/tipiracil (TAS-102,Lonsurf、朗斯弗)是由胸腺嘧啶基底的核苷类似物trifluridine,及thymidine phosphorylase 抑制剂tipiracil,以莫耳数比1:0.5 (重量比为1:0.471)所组成。内含的 tipiracil 可抑制 trifluridine 被 thymidine phosphorylase代谢而增加 trifluridine 的暴露。 Trifluridine是胸腺嘧啶基底的核苷类似物,进入癌细胞后会直接嵌入DNA并干扰 DNA 合成及抑制癌细胞增生;tipiracil为thymidine phosphorylase 抑制剂,可以抑制 trifluridine被代谢而增加癌细胞对trifluridine的暴露。。基础实验证实 Trifluridine/tipiracil 对小鼠身上的 KRAS 野生型及突变型人类结直肠肿瘤移植具抗肿瘤活性。 朗斯弗目前核准可以使用于治疗先前曾接受下列疗法的转移性结直肠癌之成人病人,包括 fluoropyrimidine、oxaliplatin及 irinotecan 为基础的化疗,和抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)疗法;若 RAS 为野生型(wild type),则需接受过抗表皮生长因子受体(anti-EGFR)疗法。 另外朗斯弗目前核准也可以使用于治疗先前曾接受两种(含)以上治疗(包括含 fluoropyrimidine—、platinum—、taxane—或irinotecan 为基础的化学疗法,以及 HER2/neu 靶向治疗[如果适合])的转移性胃腺癌或胃食道接合处腺癌病人。

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使用维生素C 来对抗转移性结直肠癌EGFR靶向治疗的耐药性

为了找到改善转移性结直肠癌预后的最佳治疗策略,医学界做了许多努力。 具体而言,在 RAS、BRAF基因属于野生型和 MSS(微卫星状态稳定)的转移性结直肠癌中,化疗 (5-FU、irinotecan、oxall[latin)、血管内皮生长子 (VEGF)、表皮生长因子受体 ( EGFR) 和多激酶的靶向药物,已被广泛用于治疗转移性肠癌的主要治疗方式。事实上,EGFR靶向治疗被发现可以将转移性结直肠癌的总体生存率提高 10-20% 。然而,耐药性 随着 KRAS 和 BRAF 突变的出现,这种靶向治疗不可避免地会出现耐药性,分别是因为影响细胞讯号通路和肿瘤微环境的内在和外在机制所驱动。 对EGFR靶向治疗之所以发生耐药性的内在机制:包括经由基因组改变和蛋白质磷酸化激活去影响 RAS/RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT/mTOR 讯号通路。 此外,因为ERBB2/MET 的基因扩增和异常 IGF-1R 的活化也会刺激 EGFR 讯号通路的补偿性反馈回路信号传导。 此外,上皮-间充质的转化、糖酵解、脂质合成、脂肪酸氧化和维生素缺乏也是导致EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性的因素。 另一方面,肿瘤微环境也对EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性方面发挥作用。 这包括降低了发挥抗体依赖性细胞毒杀性的自然杀手细胞和巨噬细胞的功能障碍,以及让作用型的T 细胞密度降低和压抑免疫作用的PD-L1 蛋白表达增加,这些都是有助于癌细道存活的。而导致EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性的其他因素是癌症相关的成纤维细胞分泌了激活 RAS 或 MET 讯号通路,且促有丝分裂的生长因子释放,以及异常的癌症血管生成。 导致EGFR靶向治疗药之所以发生耐药性的另一个方面是由于经治疗下所存活癌细胞的异质耐药群体的出现引起的(即虽是EGFR药物敏感的 RAS/BRAF 野生型细胞,但它们没有被抗 EGFR 靶向治疗消除)。 口服维生素C后的组织和血浆浓度,会受到人体严格地控制。 通常,体内维生素C的体内总体含量度在 300 毫克到约 2 克之间。维生素C的血浆浓度受到严格控制,一般不超过100μM。 粗略地说,在 30-180 毫克/天的适度维生素C的摄取量下,大约70-90% 的维生素C会被体内吸收。 然而,当口服维生素C剂量超过 1 克/天时,人体的吸收会减少到不足50%,并且吸收后的抗坏血酸

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2023042601 1

1-3期结直肠癌患者抽血检测微量残存疾病(MRD) 可提早发现复发

发表于2023年医学期刊JAMA Oncology上的一份研究结果,该项研究是国际上首个应用聚合酶链锁反应(PCR)检测血液中迴圈肿瘤DNA(ctDNA)多基因甲基化的技术于大肠直肠癌复发预测和复发监测的多中心研究,提供了一个与现在已存在于市面上的检测微量残存疾病(minimal residual disease<简称MRD)技术方法相比,性价比更高的技术路径和解决方案,有望大大提高结直肠癌复发预测和监测的临床使用普及率,并显著改善病人的生存期和生存质量。市面上的检测微量残存疾病(minimal residual disease<简称MRD)技术方法大多是以高通量的次世代基因测序技术(NGS) 去检测ctDNA的突变,其流程复杂、时间冗长、成本较高,普适性略有不足。 属于液态切片其中之一的多基因甲基化检测技术ColonAiQ®常艾克®,在前期的基础研究上已经进一步充分证实了检测迴圈肿瘤DNA甲基化在1-3期大肠直肠癌中的有临床应用的潜力,可以将复发风险分层、且具有指导治疗决策和早期复发监测的作用等,为这一无创性的血液筛查和监测技术纳入临床实践提供一定参考依据。且选择DNA甲基化作为新型MRD的生物标志物,相比于基因突变的检测,优势在于不需要做肿瘤组织的全基因组测序筛选,可以直接就用血液检测,而且避免因检出源自正常组织、良性疾病和克隆性造血的体细胞突变所导致假阳性结果。 早先已经发现1-3期大肠直肠癌手术后1个月,检测迴圈肿瘤DNA结果是阳性的患者,其复发风险是阴性患者的17.5倍。若同时使用检测血液中之迴圈肿瘤DNA和癌胚抗原(CEA)检测,则阳性与阴性的复发风险比(HR)为19.0。 而接受不同术后辅助治疗疗程与强度的大肠直肠癌患者,检测血液中之迴圈肿瘤DNA均与其预后有显著相关,且辅助治疗后检测血液中之迴圈肿瘤DNA仍然呈现阳性者复发的风险是阴性的13.8倍。 大肠直肠癌患者接受根治性手术治疗后及后续追踪监控过程中,检测血液中之迴圈肿瘤DNA结果为阳性者,相较于阴性者的无复发存活率更差。甚至检测血液中之迴圈肿瘤DNA的分析结果可比影像学诊断最多提前20个月提示肿瘤的复发。

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三期结肠癌术后辅助性化学治疗搭配中药PRM1201 发挥1+1>2

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 结肠癌长期以来位居台湾癌症发生率的第一位。随着民众的自我警觉性增高,大多数的病人在诊断后均能接受肿瘤切除手术。然而,某些病人,尤其是手术后发现有局部淋巴结转移(即第三期)的病人,在手术后仍然有可能发生复发或转移的现象。因此早在40年前,医师就已经开始对结肠直肠癌的病人进行手术后辅助性化学治疗,来减少病人的复发,并增加病人的存活。 最早一篇第三期结肠直肠癌的病人进行手术后辅助性化学治疗的研究是由美国国家癌症中心所主导的研究,发现对于第三期的结肠直肠癌的病人给予5-fluorouracil (5-FU)及levamisole的手术后辅助性化学治疗,可以减少40%的结肠直肠癌之疾病复发率,以及33%的死亡率。因此在1990年的结肠直肠癌辅助性的化学治疗共识会议中就把 5-FU+ Levamisole 的化学治疗作为第三期的结肠癌的手术后标准辅助性治疗。 那是因为对于已经接受潜在治愈性手术切除的结肠癌的第3期患者,日后癌病疾病复发的风险被认为是由手术时即已经存在的临床隐匿性微转移的多寡所造成的。而于手术后给予辅助性治疗的目标是根除这些癌症微转移,从而提高结肠癌第3期患者的治愈率。 而结肠癌第3期患者接受术后辅助化疗的好处,已经在结肠癌第3期(淋巴结有阳性扩散者)中得到明确的证明,其中给予以含有5-Fu(氟尿嘧啶)为主的辅助性化疗最早得到证实,可以将疾病复发的风险降低大约有 30%,并降低了 22% 至 32%的死亡率,此后更发现术后含有5-Fu化疗的辅助治疗基础上,再加上化疗药物oxaliplatin后,也就是FOLFOX或是CAPOX的处方,会让额外改善疾病复发与死亡的风险益处则会更显著。 从定义上看,术后的辅助治疗是否让病人获益之金标准,就是要能够因此提高患者的总体生存率。然而,三年的无病生存期(DFS)的定义为从随机分组到无论原因如何所出现任何结肠癌事件的时间,似乎是替代五年总体生存期的可接受的指标,尤其是对于结肠癌第3期疾病。

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