乳腺导管癌(简)

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。   而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。   我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用

台湾每天新增约30位乳腺癌患者，其中约有3位是属于HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌病友。临床上我们常听到「三阴性」的乳腺癌病友，但其实也有「三阳性」的乳腺癌病友，根据最新临床试验SYSUCC-002研究证实，三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗，这样的免化疗的标靶荷尔蒙疗法，是治疗的新选择！ 乳腺癌治疗前会先透过病理切片评估肿瘤生物标记，即荷尔蒙ER（雌激素受体）、PR（黄体素受体）与HER2人类表皮生长因子等关连性，确认病理分子分型的分类，是抗癌治疗的第一步。肿瘤类型可分为「管腔型」（ER/PR阳性而HER2为阴性）、「HER2阳性」、「三阴性」（ER/PR、HER2皆为阴性），这三种肿瘤类型因为趋动癌细胞分化的因子不同，患者病程发展不同，对于化疗、标靶药物或是内分泌治疗反应也不同。 如果用车子的引擎来比喻不同类型肿瘤趋动力，管腔型是自行车，癌细胞生长速度及分化较慢，比较受荷尔蒙影响，但在治疗告一段落后，5、10年后仍有机会再复发。HER2阳性则像跑车，跑得很快，因病程发展快，原来是被视为最恶性的，但近年临床发展出不错的标靶药物，患者存活率也就提高许多。 HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌，而HER2阳性，荷尔蒙受体ER/PR也是阳性的「三阳性」病患，约占HER2阳性族群的45%。生物机制相当复杂，用油电混合车来形容这种乳腺癌的生物机制，绝对不为过。由于未有更好的治疗方式，现今的治疗还是沿用HER-2纯阳性的转移性乳腺癌之治疗模式，使用HER-2标靶基础上加化学治疗。 但是趋动「三阳性」转移性乳腺癌的癌细胞生长有两个驱动能源，一个是HER-2受体，另一个是荷尔蒙受体，现今的治疗模式是使用HER-2标靶基础上加化学治疗，如果按照此一治疗模式，仅仅单关掉一个HER-2油门，癌细胞仍然有电力供给，会让三阳性转移性乳腺癌这台油电混合车完全停住吗?

Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。 而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。 我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是