抗癌新世代-抗体化疗复合体药物DS-8201 如何在HER2乳腺癌与胃癌发光发热?
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®,德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla,台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物,虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的,使用抗体将药物送至癌细胞内,kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload,有点类似巡弋飞弹上的核弹头,kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1,顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。 而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良;核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload,除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外,也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础,藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物,抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞,当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上,之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入,之后ADC药物顺势直捣黄龙,而这个携带核弹头的ADC药物,其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割,之后核弹头就会从ADC药物脱离,核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内,然后利用Deruxtecan的药物特性,直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制,造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。 我们都知道,标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体,trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后,trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合,进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质,进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用