乳腺小叶癌 (简)

组织蛋白去乙酰酶（英语称为Histone deacetylases，简称为HDAC）， 组织蛋白去乙酰酶能够将组蛋白赖氨酸上ε-N-乙酰基（O=C-CH3）水解掉的一类酶，这会使得DNA缠绕组蛋白更加紧密，因而使染色体之结构紧致，抑制转录之进行。 组织蛋白去乙酰酶抑制剂(英语称为HDAC inhibitor，简写HDI或HDAC抑制剂)是一种透过抑制身体内组织蛋白去乙酰酶功能的药物类别。 HDAC抑制剂可以使癌细胞重新表现出被沉默的抑癌基因，发挥抑制癌症的机能，造成癌细胞周期停止、细胞凋亡或是促进癌细胞分化。现在医学界积极研究透过「组织蛋白去乙酰酶的抑制剂」来治疗癌症。 所以HDAC抑制剂是极有潜力的抗癌药物，能诱使细胞周期停滞和细胞凋亡。然而，HDAC抑制剂对癌症进程之影响，如血管新生和癌症转移，依然有许多未知之处。 2021国际圣安东尼乳腺癌研讨会San Antoni Breast Cancer Symposium(SABCS)新亮点Entinostat，是一种新型、强效、每周服用一次、口服的第一类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。在之前的2期临床试验的研究中，entinostat与荷尔蒙药物exemestane合并，去治疗荷尔蒙受体（HR）阳性的晚期乳腺癌患者后，总体生存期出现显著的改善。为了更进一步验证和证实此HDAC抑制剂合并荷尔蒙药物exemestane的治疗角色，因此设计了一项随机、双盲、安慰剂对照的第三期临床试验，评估在更多的HER2阴性、荷尔蒙受体阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该试验收录了患者至少经一种荷尔蒙（可以是转移性或辅助时使用荷尔蒙治疗）后病情复发或进展，且至少有一个可测量病灶，器官功能良好，体能状态良好，血液学和生化检查的数据良好。

造成癌症其中重要的因素之一是细胞周期的失调，进而导致抑制细胞增生的控制丧失。细胞周期的失调是常见于乳腺癌患者，而癌细胞的增生及失调是透过 Cyclin D1、CDK4、CDK6 及 Rb1 之间的调控路径 。约 15%的荷尔蒙受体阳性的管腔癌症患者，其 CCND1 增生(amplication)，导致其 Cyclin D1 常过分表现。过 分 的 表 现 会 活 化 CDK4 及 CDK6， 所 以 抑制 CDK4 及 CDK6 会减少荷尔蒙受体阳性的管腔癌细胞 。在体外的实验中发现，内分泌治疗后产生抗药性的癌细胞其 CDK4 及 CDK6 会持续维持癌细胞的增生，因此抑制 CDK4 及 CDK6，可能是对抗药性患者一种新的治疗方式 。 目前乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂(周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂)所进行的MONALEESA、PALOMA、MONARCH等系列的临床试验，研究证明与传统内分泌治疗单一药物相比较，CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗确实可以显著延长荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疾病控制时间和/或生存时间，乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂治疗方案已经作为该类患者首波及第二线的首选治疗方案。 临床试验MONALEESA-2是一项比乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑与传统内分泌治疗来曲唑单一药物，相比较用荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期的停经后乳腺癌的第一线治疗随机化第三期临床试验。 临床试验MONALEESA-2研究经历了近7年追踪，2021 ESMO年会上公布其研究成果，CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑，第一线治疗使用后，可以显著改善停经后荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期停经后乳腺癌的总生存期达12个月以上，这是迄今为止所有CDK4/6抑制剂用在第一线治疗，首次报告有获得生存时间延长的重大进展。