有怀孕否、怀孕年龄、生育次数、以及是否哺乳 深深地影响罹患乳腺癌的风险
女性面对“生育及哺乳”的关卡，经常是有时欢喜有时忧啊! 女性在是否选择生孩子的问题上，拥有绝对的话语权。但无论如何选择，生育与健康的关系是女性都应该了解的。 常听到“生孩子较晚和不生孩子的人容易得乳腺癌”这样的说法，是不是正确的？有没有依据呢？ 2021年发表于《Breast Cancer Research》医学期刊上的一个研究，为我们提供了这个问题的解答。
其他乳房肿瘤(简)
对抗乳腺癌明日之星:抗体药物复合体(ADC)
曾几何时，HER2阳性乳腺癌是乳腺癌所有分子亚型中预后最差的差，一旦处于转移性疾病状态，过去只有传统化疗的选项，导致其中位总体生存期只有15个月。 Trustuzumab是首款HER2单株抗体的标靶药物，该项药物的问世是实体肿瘤进入标靶治疗的最重要进展之一。抗HER2标靶药物搭配了化疗可以达到最大的治疗作用，这可能与HER2表达有一定程度的异质性有关，此外HER2过度表达细胞通常也具有较高的增殖率，所以对细胞毒杀性化学治疗有较高反应性。 有鉴于此，开发了抗体药物复合体(ADC)，这一类型的药物中结合了标靶药物、化疗这二种治疗的抗肿瘤特性。抗体药物复合体一旦接触到期药品所设计之癌细胞表面的特定作用点之后, 例如HER2阳性乳腺癌细胞的HER2受体，就会将抗体后面的化疗药物, 直接投放在到癌细胞里面。所以化疗药物就能够定点精准地去攻击癌细胞, 而不会生到正常细胞。其实这一类药物早已经出现在你我身边有好几年, 乳腺癌第一款较为多用的抗体药物复合体(ADC)，就是 T-DM1、Kadcyla、贺癌宁，主要是用于HER2型的乳腺癌病人, 疗效非常好. 近来这一年抗体药物复合体(ADC)的发展越来越多. 例如:针对膀胱癌的 Enfortumab vedotin，而Sacituzumab Govitecan更是可以用于三阴性的乳腺癌病人，相信在未来几年抗体药物复合体(ADC)将会爆炸式出现。所以我们应该要花些功夫好好地了解一番。 抗体药物复合体(ADC)的药效动力学 抗体药物复合体(ADC)是由人源化单株的抗体，主要是免疫球蛋白G（IgG），透过连接符与称为”载荷(payload)”的细胞毒杀性化疗药物相互结合。 正常情况下，抗体藉由抗原结合片段（Fab）去辨识以及结合癌细胞表面的靶抗原，透过内吞作用而去内化单株抗体的，经由细胞内的溶酶体进行蛋白质水解或酸化裂解”连接符”，进而在癌细胞内释放出载荷(payload)的细胞毒杀性化疗药物。这种靶点依赖性的活化驱动方式，让其更精准地对癌细胞发挥更专一性的细胞毒杀作用，因而可以有效减少药物的全身副作用。每款抗体药物复合体的药物属性皆不同，其治疗上的获益也颇为复杂。 抗体药物复合体如果具有穿透膜性的载荷可以在癌细胞内释放后，就可以透过” 旁观者效应”效应，将载荷(payload)上的细胞毒杀性化疗药物扩散到邻近部位和邻近细胞，诱
2021国际乳腺癌年会新亮点 HDAC抑制剂Entinostat
组织蛋白去乙酰酶（英语称为Histone deacetylases，简称为HDAC）， 组织蛋白去乙酰酶能够将组蛋白赖氨酸上ε-N-乙酰基（O=C-CH3）水解掉的一类酶，这会使得DNA缠绕组蛋白更加紧密，因而使染色体之结构紧致，抑制转录之进行。 组织蛋白去乙酰酶抑制剂(英语称为HDAC inhibitor，简写HDI或HDAC抑制剂)是一种透过抑制身体内组织蛋白去乙酰酶功能的药物类别。 HDAC抑制剂可以使癌细胞重新表现出被沉默的抑癌基因，发挥抑制癌症的机能，造成癌细胞周期停止、细胞凋亡或是促进癌细胞分化。现在医学界积极研究透过「组织蛋白去乙酰酶的抑制剂」来治疗癌症。 所以HDAC抑制剂是极有潜力的抗癌药物，能诱使细胞周期停滞和细胞凋亡。然而，HDAC抑制剂对癌症进程之影响，如血管新生和癌症转移，依然有许多未知之处。 2021国际圣安东尼乳腺癌研讨会San Antoni Breast Cancer Symposium(SABCS)新亮点Entinostat，是一种新型、强效、每周服用一次、口服的第一类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。在之前的2期临床试验的研究中，entinostat与荷尔蒙药物exemestane合并，去治疗荷尔蒙受体（HR）阳性的晚期乳腺癌患者后，总体生存期出现显著的改善。为了更进一步验证和证实此HDAC抑制剂合并荷尔蒙药物exemestane的治疗角色，因此设计了一项随机、双盲、安慰剂对照的第三期临床试验，评估在更多的HER2阴性、荷尔蒙受体阳性晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该试验收录了患者至少经一种荷尔蒙（可以是转移性或辅助时使用荷尔蒙治疗）后病情复发或进展，且至少有一个可测量病灶，器官功能良好，体能状态良好，血液学和生化检查的数据良好。
虽只有骨转移 CDK4/6抑制剂对于晚期乳腺癌病情控制成效更理想
以下是民国110 年 10 月 1 日开始，乳腺癌CDk4/6抑制剂药物健保给付新规定做为停经后乳腺癌妇女发生远程转移后之全身性药物治疗，须完全符合以下条件： (1)荷尔蒙接受体为强阳性： ER 或 PR >30%。 (2)HER-2 检测为阴性。 (3) 经完整疾病评估后未出现器官转移危急症状 (visceral crisis)且无中枢神经系统(CNS)转移。 (4) 骨转移不可为唯一转移部位。 (5)病患目前未接受卵巢功能抑制治疗(包含 GnRH analogue 等) 且满足下列条件之一： Ⅰ.年龄满 55 岁。 Ⅱ.曾接受双侧卵巢切除术。
HER2 阳性乳腺癌出现脑转移 DEBBRAH 试验证实DS-8201治疗有成效
DS-8201(T-DXd) 在接受过治疗的HER2 阳性乳腺患者，于过去研究中已证实有持久的抗肿瘤活性，但其在活动性脑转移的患者之疗效尚未得到评估。 临床试验DEBBRAH在探讨 HER2 阳性或 HER2 低表达的晚期乳腺患者出现中枢神经系统扩散时，DS-8201(T-DXd)治疗是否有效。 这项名为DEBBRAH，是正在进行的临床试验，入组了曾经接受过治疗的 HER2 阳性或 HER2 低低表达的晚期乳腺，且伴有稳定、未治疗或进展性脑转移的 和/或脑膜癌转移的患者。 在这里，我们先报告了来HER2 阳性晚期乳腺患者的发现，队列 1患者是在局部治疗后有非进展性脑转移的、队列 2患者是无症状且未经治疗的脑转移的（n = 4；）队列 3患者是在局部治疗后脑转移仍在进展。患者每 21 天静脉注射一次 5.4 mg/kg 的T-DXd。 主要终点是队列 1 和队列 2 和队列 3 的颅内客观反应率 (ORR-IC) 的 16 周无进展生存期 (PFS)。 研究结果是:截至 2021 年 10 月 20 日，21 名患者接受了 T-DXd。在队列 1 中，16 周 PFS 率为 87.5%。在队列 2 中为 50.0%，在队列 3 中为 44.4%。总体而言，活动性脑转移患者的治疗后之颅内客观反应率为 46.2%。在入组研究时有可测量的颅内或颅外病变的患者中其颅内客观反应率为 66.7%，队列 1 颅内客观反应率为80.0%（95%CI，28.4-99.5）、队列 2之 颅内客观反应率为50.0%，队列 3之 颅内客观反应率为50.0%为。所有反应者都对治疗呈现部分反应。
抗癌新世代-抗体化疗复合体药物DS-8201 如何在HER2乳腺癌与胃癌发光发热?
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。 而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。 我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用
乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂 生存时间的最新数据
造成癌症其中重要的因素之一是细胞周期的失调，进而导致抑制细胞增生的控制丧失。细胞周期的失调是常见于乳腺癌患者，而癌细胞的增生及失调是透过 Cyclin D1、CDK4、CDK6 及 Rb1 之间的调控路径 。约 15%的荷尔蒙受体阳性的管腔癌症患者，其 CCND1 增生(amplication)，导致其 Cyclin D1 常过分表现。过 分 的 表 现 会 活 化 CDK4 及 CDK6， 所 以 抑制 CDK4 及 CDK6 会减少荷尔蒙受体阳性的管腔癌细胞 。在体外的实验中发现，内分泌治疗后产生抗药性的癌细胞其 CDK4 及 CDK6 会持续维持癌细胞的增生，因此抑制 CDK4 及 CDK6，可能是对抗药性患者一种新的治疗方式 。 目前乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂(周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂)所进行的MONALEESA、PALOMA、MONARCH等系列的临床试验，研究证明与传统内分泌治疗单一药物相比较，CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗确实可以显著延长荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的疾病控制时间和/或生存时间，乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂治疗方案已经作为该类患者首波及第二线的首选治疗方案。 临床试验MONALEESA-2是一项比乳腺癌靶向药物CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑与传统内分泌治疗来曲唑单一药物，相比较用荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期的停经后乳腺癌的第一线治疗随机化第三期临床试验。 临床试验MONALEESA-2研究经历了近7年追踪，2021 ESMO年会上公布其研究成果，CDK4/6抑制剂Ribociclib与传统内分泌治疗来曲唑，第一线治疗使用后，可以显著改善停经后荷尔蒙受体阳性/HER2阴性晚期停经后乳腺癌的总生存期达12个月以上，这是迄今为止所有CDK4/6抑制剂用在第一线治疗，首次报告有获得生存时间延长的重大进展。
EMERALD研究证实 首款口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)-elacestrant达标
内分泌治疗是激素受体阳性但HER-2阴性的早期乳腺癌的主要治疗方法。选择性雌激素受体降解剂(Selective estrogen receptor degrader, SERD)是激素受体阳性转移乳腺癌的内分泌治疗重要要角之一，因为SERD可以稳健地去占据激素受体，并且进行激素受体的分解破坏。目前唯一核准的SERD是肌肉注射型的法洛德(Fulvestrant，Faslodex)，目前有许多新型的SERD类药物正在研发。Elacestrant便是其中之一。第三期临床试验EMERALD的研究是一项随机、开放标签、对照研究，目的在评估elacestrant在第二线或是第三线以单一药物治疗激素受体阳性/HER2阴性晚期或转移性的停经后乳腺癌的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。 该研究入组了466位过去曾经接受过一线或二线的内分泌治疗及曾经使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）有ESR1突变的肿瘤患者。(注:ESR1 突变罕见于原发性乳腺癌，但在未治疗的晚期雌激素受体阳性乳腺癌患身上约占 15% 至40%。大部分 ESR1 突变其中 3 个胺基酸编码配体结合域 (ligand-binding domain) 出问题， 导致受体非依赖性的活化 (ligand-independent activation of the receptor)，此种基因变异常出现于传统内分泌治疗抗药性的乳腺癌)。 该研究的患者随机接受elacestrant或研究者选择的荷尔蒙药物治疗。研究的主要终点是总体患者和ESR1突变患者的疾病控制时间。次要终点包括总体生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和持续缓解时间(DOR)。 临床试验EMERALD研究结果显示：总体族群中elacestrant组与医师选择的荷尔蒙药物治疗组相比较，疾病控制时间分别是 2.79个月与1.91个月，elacestrant可以让疾病进展或死亡风险下降30%，ESR1突变人群的elacestrant组与医师选择的内分泌治疗组做个比较，疾病控制时间则分别是 3.78个月与1.87个月，elacestrant可以让疾病进展或死亡风险下降45%。也就是无论是总体族群还是ESR1突变亚组，elacestrant均可以让疾病进展或死亡风险下降，延长疾病控制时间。
临床试验SYSUCC-002研究证实三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗
台湾每天新增约30位乳腺癌患者，其中约有3位是属于HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌病友。临床上我们常听到「三阴性」的乳腺癌病友，但其实也有「三阳性」的乳腺癌病友，根据最新临床试验SYSUCC-002研究证实，三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗，这样的免化疗的标靶荷尔蒙疗法，是治疗的新选择！ 乳腺癌治疗前会先透过病理切片评估肿瘤生物标记，即荷尔蒙ER（雌激素受体）、PR（黄体素受体）与HER2人类表皮生长因子等关连性，确认病理分子分型的分类，是抗癌治疗的第一步。肿瘤类型可分为「管腔型」（ER/PR阳性而HER2为阴性）、「HER2阳性」、「三阴性」（ER/PR、HER2皆为阴性），这三种肿瘤类型因为趋动癌细胞分化的因子不同，患者病程发展不同，对于化疗、标靶药物或是内分泌治疗反应也不同。 如果用车子的引擎来比喻不同类型肿瘤趋动力，管腔型是自行车，癌细胞生长速度及分化较慢，比较受荷尔蒙影响，但在治疗告一段落后，5、10年后仍有机会再复发。HER2阳性则像跑车，跑得很快，因病程发展快，原来是被视为最恶性的，但近年临床发展出不错的标靶药物，患者存活率也就提高许多。 HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌，而HER2阳性，荷尔蒙受体ER/PR也是阳性的「三阳性」病患，约占HER2阳性族群的45%。生物机制相当复杂，用油电混合车来形容这种乳腺癌的生物机制，绝对不为过。由于未有更好的治疗方式，现今的治疗还是沿用HER-2纯阳性的转移性乳腺癌之治疗模式，使用HER-2标靶基础上加化学治疗。 但是趋动「三阳性」转移性乳腺癌的癌细胞生长有两个驱动能源，一个是HER-2受体，另一个是荷尔蒙受体，现今的治疗模式是使用HER-2标靶基础上加化学治疗，如果按照此一治疗模式，仅仅单关掉一个HER-2油门，癌细胞仍然有电力供给，会让三阳性转移性乳腺癌这台油电混合车完全停住吗?
晚期HER2阳性乳腺癌 2线治疗新选择 Trastuzumab Deruxtecan (德喜曲妥珠单抗)
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。 而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。 我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是
晚期HER2阳性乳腺癌 2线治疗新选择 Trastuzumab Deruxtecan (德喜曲妥珠单抗) Read More »