其他乳房肿瘤(简)

使用靶向药物CDK4/6抑制剂治疗胰腺癌细胞，会导致胰腺癌细胞的新陈代谢作用重新规划，反而导致细胞中粒腺体的数目和溶酶体数目的增加，且因此活化mTOR讯号传递路径，以及增加氧化磷酸化的速度。所以当抑制CDK4/6的活性可能会导致肿瘤细胞中溶酶体的数目增加，而此溶酶体数目的增加会让某些CDK4/6抑制剂产生抗药性，如此之作用可能会降低靶向药物CDK4/6抑制剂的临床疗效。所以如果将CDK4/6抑制剂与另一种靶向药物mTOR抑制剂联和使用，可能会抑制胰腺癌细胞的增生。 而细胞周期蛋白D3和CDK6会促进细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的产生，如此之作用会中和活性氧分子（ROS）。所以当用CDK4/6抑制剂治疗细胞周期蛋白D3和CDK6高度表达的癌症，例如:白血病，可能因此会导致细胞内的抗氧化剂NADPH和GSH的耗费，进而提高细胞内的ROS水平，而让此类癌细胞产生凋亡的现象。 CDK4/6与代谢和癌症的另一个关系，是在肥胖或患有糖尿病的小鼠上观察到细胞周期蛋白D1表达水平会有提高的。使用抗糖尿病药物metformin可以降低肝脏细胞的周期蛋白D1水平，进而降低肥胖或患有糖尿病的小鼠罹患肝细胞癌发病率，所以也让科学家思考合并使用糖尿病药物和CDK4/6抑制剂，或许可能可以治疗肥胖患者肝癌的可能性。  

CDK4/6抑制剂可以透过对癌细胞的直接作用，以及对肿瘤免疫微环境的影响来调节身体的抗肿瘤免疫反应。 在乳癌研究中，CDK4/6抑制剂的abemaciclib能够活化癌细胞的内源性逆转录病毒组件，进而刺激干扰素的生产，并有助于提高肿瘤抗原的呈递现象。因此，CDK4/6抑制剂通可以获得免疫反应，帮助身体对抗癌症。另外，抑制CDK4/6的活性，会进而阻碍CD4阳性FOXP3阳性调节性T细胞（Treg）的增殖，对身体免疫系统产生影响。一般来说，Tregs通常会表现出抑制抗肿瘤的免疫反应。反而CD8阳性的细胞毒杀性T细胞受到CDK4/6抑制剂的影响比较小，有研究指出，abemaciclib可以降低肿瘤内Treg与 CD8阳性的细胞毒杀性细胞的比率，从而促进CD8阳性的细胞毒杀性去破坏癌细胞。再者，CDK4/6抑制剂经由抑制CDK4/6的活性后，藉由抑制NFAT媒介的讯号通路去活化作用型的T细胞，进而促进作用型的T细胞对浸润于肿瘤内，并且导致肿瘤细胞PD-L1蛋白的表达上调，营造有利于PD-1/PD-L1免疫药物发挥抗癌作用的有利环境。 另外有学者尝试在三阴性乳癌使用CDK4/6抑制剂并用靶向药物PI3K抑制剂，如此能够上调癌细胞中的免疫相关讯号通路，包括活化抗原呈递相关的蛋白，从而提高肿瘤的免疫抗原性。 其实靶向药物CDK4/6抑制剂体制外的作用之二: 抗肿瘤的免疫反应，主要是CDK4/6抑制剂可以将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤。所以目前已经有临床试验在研究这个区块，已经有多款的CDK4/6抑制剂目前在临床试验中与免疫检查点抑制剂联合使用，探讨其治疗不同类型的癌症之可能性。

免疫检查点抑制剂合并术前化疗室目前三阴性乳腺癌中必需要考虑的选项。 一项命名为KEYNOTE-522的第三期临床试验，是在研究早期三阴性乳腺癌患者中比较术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗（术后还是继续接受帕博利珠单抗单一药物的辅助治疗）与现今治疗模式-单纯术前化疗（于术后接受安慰剂的辅助治疗）。于2020年发表在新英格兰医学期刊的早期结果显示，术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率。于2022年发表在新英格兰医学期刊又发表了备受期待的KEYNOTE-522研究的后续结果，此次又证明术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗以及于乳房肿瘤手术后还是继续接受帕博利珠单抗单一药物的辅助治疗，确实可以显着延长了患者的无事件的生存期，充分证明了之前公布的术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率，这次的结果充分证实了它也转化成了无事件的生存期延长的治疗获益，而且实现PD-L1表达限制的重大突破，而这一疗效的增加与PD-L1的表达水平无关联性。 KEYNOTE-522研究的背景 即使使用了蒽环类和紫杉类为基础的全身性化疗，三阴性乳腺癌较其他乳腺癌分子亚型的总体生存仍然较短，第二至三期三阴性乳腺癌患者的5年无病生存率大约为7成，总生存率约77%。目前术前化疗是第二至三期的三阴性乳腺癌的标准治疗，其短期目标是手术时候的病理学肿瘤完全消失，而此医学上所称之的病理完全缓解可以延长无事件生存和总体生存时间。术前治疗和术后辅助性治疗的长期目的就是要防止疾病复发，但三阴性乳腺癌现有的以化疗为主的术前治疗和术后辅助性治疗的疗效并不是很令人满意。 KEYNOTE-522的研究方法 第二至三期的三阴性乳腺癌患者，都是未曾接受过治疗，依照2:1的比例随机分配:免疫化疗组术前接受4个疗程的术前化疗(太平洋紫杉醇与卡铂)加上免疫治疗帕博利珠单抗，随后4个疗程的术前化疗(小红霉或是epirubicin与cyclophosphamide)加上帕博利珠单抗，或是对照组:4个疗程的术前化疗(太平洋紫杉醇与卡铂)加上免疫治疗帕博利珠单抗，随后4个疗程的术前化疗(小红霉或是epirubicin与cyclophosphamide)的治疗。乳房肿瘤切除手术后，免疫化疗组的患者接受术后辅助性免疫治疗帕博利珠单抗治疗，至多9个疗程；而对照组给予相同疗程的安慰剂。 KEYNO

细胞周期依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，也就是CDK4/6靶向药物，目前市面有palbociclib、ribociclib、abemaciclib(阿贝西利)，积极改变了荷尔蒙受体阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者的临床治疗思路，而癌细胞逃避免疫的监视，也让PD-1免疫检查点抑制剂pembrolizumab与化疗联合使用也可以用于PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌的治疗。 而细胞周期的失调与癌症的发生和进展有明确的关系。CDK4/6靶向药物作用于细胞周期中过度活化的CDK4/6，恢复正常的细胞周期，且部分CDK4/6靶向药物改变肿瘤微环境、可以触发免疫监视能力等发挥免疫抗肿瘤作用。而CDK4/6靶向药物中的abemaciclib(阿贝西利)单药或合并荷尔蒙疗法用于荷尔蒙受体阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者的治疗。临床前研究的分析结果显示，单药的abemaciclib(阿贝西利)治疗可以提高了肿瘤的免疫抗原性，并可以与PD-1免疫药物协同增强抗肿瘤疗效，所以CDK4/6抑制剂合并PD-1/PD-L1免疫药物有否可以改善荷尔蒙受体阳性/HER2 阴性转移性乳腺癌患者的临床预后。 美国加州大学旧金山分校海癌症中心的Hope S. Rugo教授近来开启了一个相关的研究，其研究方法如下: 该项第1b期研究所收录的患者均未接受过CDK4/6抑制剂治疗，分成第1个cohort：收录既往未接受过全身性荷尔蒙治疗或化疗的新确诊患者，给予治疗方案为“abemaciclib(阿贝西利)+免疫+传统荷尔蒙治疗”；第2个cohort则收录了先前接受过多线治疗（中位线数为3）的患者，治疗方案为“abemaciclib(阿贝西利)+免疫治疗”。 在第1个cohort中，共有23.1%的患者肿瘤呈现部分缓解、61.5%患者属于疾病稳定。总体缓解率、临床获益率和疾病控制分别为23.1%、38.5%和84.6%。

针对激素受体阳性且复发风险高的女性乳腺癌患者，延长手术后辅助内分泌治疗的治疗时间，是可以降低复发的风险。但谁是复发风险高的个体患者，谁又是该延长手术后辅助内分泌治疗的治疗时间，好像又不是靠水晶球或塔罗牌来预测。 一项名为”CTS5”(全名为Clinical Treatment Score post–5 years)的临床病理学工具，是一种操作简单，且可以用来评估激素受体阳性女性乳腺癌患者，在经过5年手术后的辅助内分泌治疗后，其长期之远处转移或复发的风险。而CTS5，并不是凌空而来，是以手术后辅助内分泌治疗的著名临床试验”ATAC”研究数据库做为其创建的基础，并以另一项著名临床试验BIG 1-98的研究做为验证其有效性。 早期乳腺癌患者中大约有70%左右为激素受体阳性的患者。 激素受体阳性的乳腺癌患者于手术后仍然存在有一定程度的长期复发风险，为期 5年的标准术后辅助性内分泌治疗，是可以显着降低激素受体阳性乳腺癌患者的近期疾病复发的风险，但与激素受体阴性的乳腺癌患者不同，激素受体阳性的乳腺癌手术于5年后仍然持续会有长期的复发风险存在，即使肿瘤小于2公分且无腋下淋巴扩散的患者，据研究数据显示其5~20年的长期复发率仍然有14%。 因此标准的为期 5年的内分泌治疗，可能仍然无法防止部分患者的长期期复发风险，可能应该要在标准的为期 5年的内分泌治疗基础上，再延长接受更久的激素治疗。