放射性核素治疗(简)

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 免疫药物疗法之一–免疫检查点抑制剂（ICIs）的使用正在迅速地扩展到多种癌症类型的治疗中，无论是在转移性癌症中、还是作为其他疗法的辅助剂。 由于担心毒性会因此增加，探讨ICI使用的临床试验在很大程度上都会排除了已有自身免疫疾病的患者。 但是，新的证据表明，某些自体免疫慢性病可能还是可以考虑使用ICI。接下来我们来讨论自体免疫慢性病与使用免疫治疗相关不良事件之间的关系，以及哪些自体免疫慢性病患者可以使用免疫药物治疗。 目前临床尚无有用的生物标记物能够预测出将出现严重免疫治疗相关不良事件( irAE)的患者。 这种缺乏不可预测性的情形因而增加了对已知患有或假定的有自体免疫慢性病患者不幸罹癌时，考虑使用免疫治疗的不确定性。 而对自体免疫慢性病之病理生理学的理解，表明免疫检查点PD-1 / PD-L1和CTLA-4途径在这些疾病中可能很重要。 临床前小鼠模型已经显示PD-1途径在发炎症结肠病，、如全身性红斑狼疮（SLE））的发病机理中起着一定作用。 CTLA-4 / CD86的多态性与自体免疫性肝炎、格雷夫斯病、同种异体干细胞移植后发生急性排斥反应的风险增加以及包括白血病在内的多种不同癌症的发生率增加会有关联性。 同样的，PD-1基因的某些多态性与急性移植排斥和RA的风险增加有关系。 PD-1 / PD-L1表达和干扰素-γ通路相关基因的DNA甲基化，也与免疫药物治疗反应和对SLE的易感性有关。 还已经注意到，CTLA-4在某些正常组织（例如脑下垂体）上的表达，会使癌症免疫药物直接与该受体结合，从而引起补体介导的免疫反应也可能会因此导致器官特异性的免疫治疗之毒性。 种种背景下，让医界有理由会担心免疫检查点抑制剂是否会加重潜在的自体免疫性疾病患者产生副作用的可能性。 但与CTLA-4免疫检查点抑制剂ipilimumab之系列相比，PD-1 / PD-L1免疫检查点抑制剂的研究[发现免疫检查点抑制剂的毒性和永久停药率，与无自体免疫性疾病患者使用这些药物的发生率是一样的。但是，大多数自体免疫性疾病出现副作用的病例都是使用PD-1免疫检查点抑制剂的患者，而其自体免疫性疾病的类型是RA，牛皮癣和甲状腺炎，而其他自身免疫性疾病（例如SLE，重症肌无力和血管炎）的患者人数则是明显减少。尽管类风湿关节炎和牛皮癣患者可能有较高的免疫治疗

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 2022年欧洲肺癌大会（ELCC）年会上，Enriqueta Felip教授口头报告了atezolizumab(癌自御,tencetriq，阿替利珠单抗)与最佳支持疗法，在PD-L1 高表达的第II-IIIA 期非小细胞肺癌术后辅助治疗的来自关键研究中亚组分析的结果。     首先，总体来说，atezolizumab(癌自御,tencetriq) 在PD-L1 高表达的第II-IIIA 期 非小细胞肺癌族群的耐受性与研究中的总体人群一致，显示了atezolizumab癌术后辅助治疗的积极的获益-风险特征。

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 肝脏转移 乳腺癌患者的噩梦 根据2020 Global cancer的研究数据显示，自2021年起，罹患乳腺癌人数已经超过了肺癌，成为全球发病率最高的恶性肿瘤。乳腺癌更是全世界癌症死亡的主要原因之一。 尽管乳腺癌全身性的治疗取得了十足的进展，拜生物科技及医药的进步，乳腺癌也跟肺癌的诊治进展一样，已经把乳腺癌患者细分化，根据生物标记可以区分为荷尔蒙受体阳性乳腺癌、HER-2受体阳性乳腺癌以及三阴性乳腺癌。就药物学角度而言，根据不同型态的乳腺癌，会有不同的配套治疗模式，荷尔蒙受体阳性乳腺癌就需要荷尔蒙治疗，HER-2受体阳性乳腺癌则是要给予HER-2标靶治疗，至于三阴性乳腺癌则会受惠于化疗或是加上免疫治疗。因此目前乳腺癌的预后更是大为改善。 但乳腺癌患者一旦发生肝脏转移的预后仍然很差，特别是在全身治疗失败或停止的情况下，尽管缺乏强有力的获益证据，但乳腺癌患者一旦发生肝脏转移，手术切除仍然被视为治疗的选项之一，特别是肝脏以外病灶控制良好的情况。 然而，由于乳腺癌发生肝脏转移疾病(BCLM)的范围和部位和身体状况，乳腺癌肝脏转移患者真的可以适合手术的患者，其实是很有限的，不到 20% 的患者有资格成为手术候选人。所以乳腺癌患者一旦发生肝脏转移，除了改变全身性治疗外，对于局部肝脏转移病灶进行姑息性的局部治疗，包括:经动脉栓塞 (TAE)、经动脉化疗栓塞 (TACE) 和选择性体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT）、以及经皮肤的热消融方法，如:射频消融 (RFA) 和微波消融 (MWA)，都是被认为可以潜在考虑的局部治疗选择。 相对于其他转移部位，肝转移被认为是预后不良的不祥征兆。而且单一性肝脏转移在乳腺癌的情况下是相当少见，仅仅是< 5%。更何况手术不可切除且是化疗抗药的乳腺癌肝脏转移患者患者，其中位生存期约莫只有 3-10 个月之间。高达 60%的致命性之转移性乳腺癌患者是死于肝转移所引起的肝功能衰竭 谈谈选择性体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT） SIRT 是一种动脉灌流的癌症治疗方法，不过，所灌入的东西是会放出放射线的同位素物质，以治疗肝癌为例，介入放射科的医生可以透过病人股动脉切口，直接插入导管

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 结直肠癌发生肝脏转移疾病的范围和部位和身体状况，患者一旦发生肝脏转移，除了改变全身性治疗外，对于局部肝脏转移病灶进行姑息性的局部治疗，包括:经动脉栓塞 (TAE)、经动脉化疗栓塞 (TACE) 和选择性体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT）、以及经皮肤的热消融方法，如:射频消融 (RFA) 和微波消融 (MWA)，都是被认为可以潜在考虑的局部治疗选择。 谈谈选择性体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT） SIRT 是一种动脉灌流的癌症治疗方法，不过，所灌入的东西是会放出放射线的同位素物质，以治疗肝癌为例，介入放射科的医生可以透过病人股动脉切口，直接插入导管进行SIRT的治疗，将数以百万计的放射性微球体经由肝动脉分支直接灌流入肝脏的恶性肿瘤。这种微球体通过动脉的血液流通而进入供应肝脏肿瘤的小血管，之后由于其大小限制最终微球体会卡在肿瘤内，并且向肿瘤直接释放出高剂量的放射线能量，如:β–射线。由于从体内辐射直接作用于肿瘤,所以病人接受到的辐射剂量较体外放射线治疗高出了许多倍，但却较不会影响肝脏周围的器官。在台湾目前核准使用的主要是钇90微球体，是由澳洲于1998年所研究出一种新方式， 2002年通过美国FDA核准使用于结直肠癌之肝转移, 并于2003年通过欧盟之核准使用于无法手术切除的肝癌病患。台湾也在2011年通过核准使用，主要使用对象为第三线用药失效后之结癌肝转移病患，有时也用在其他不适合传统治疗方法之恶性肝肿瘤治疗，目前健保未给付。 因为钇90微球体是一种带有放射线物质的微小球体，可以携带在玻璃微球或是脂质之中，其辐射范围仅1.1公分，半衰期时间短（约64小时），经导管将含放射性钇90送达供给肿瘤养分的血管，会随着血流停驻在肿瘤内的微细动脉中，有相当好的肿瘤覆盖率。接着局部会进行大约两个星期的”肝内”放射性治疗，藉由近距离、高辐射剂量的β–射线去杀死肝脏的恶性肿瘤。 因为钇90微球体与一般体外放射线治疗有所不同的是，体外放射线治疗顾及周围正常组织能承受的伤害，故肝脏照射的能量最高只能达到30葛雷，而经肝动脉放射性栓塞的放射治疗能量却可高达150葛雷，同时利用血管摄影技术增加其定

黑色素瘤是一种不太常见但特别致命的皮肤癌，占皮肤癌相关死亡人数的 75%。最常见的黑色素瘤类型是皮肤型（超过 90%）和眼部型（葡萄膜型，约 5%）。与大多数其他癌症类型不同，皮肤黑色素瘤的发病率正在上升。尽管眼部和皮肤黑色素瘤均起源于黑色素细胞，但它们具有不同的疾病进展模式。 而眼部黑色素瘤有转移到肝脏的趋势（发生在 95% 的转移性疾病中），而肝转移仅发生在 15%-20% 的转移性皮肤黑色素瘤患者中。 对于任何一种黑色素瘤，出现肝转移的预后都是不好，并且通常是死亡的原因。黑色素瘤，出现肝转移的中位总体生存期为 2.4 个月，而非内脏转移者则为 7.2 个月，至于肺转移者尚有 11.4 个月。 作为黑色素瘤，出现肝转移的一线治疗，标准化疗一直是无效的，尽管新的研究表明标靶和新的免疫疗法可以提高生存率。但是对于那些化疗难治性肝转移的患者，肝脏定向治疗是可以考虑用于黑色素瘤仅有肝转移的情况，可以大幅减少肝脏肿瘤负荷和延长总体生存期。 况且基于广泛的肝脏或肝外受累，手术切除对于大多数 (91%)黑色素瘤出现肝转移的患者来说不是可行的选择。反而是经动脉输注化疗(TAI)和经动脉化疗栓塞的经导管治疗对于不可切除之肝转移患者会有良好的反应率和改善的临床结果。 体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT）是一种动脉灌流的癌症治疗方法，不过，所灌入的东西是会放出放射线的同位素物质，以治疗肝癌为例，介入放射科的医生可以透过病人股动脉切口，直接插入导管进行SIRT的治疗，将数以百万计的放射性微球体经由肝动脉分支直接灌流入肝脏的恶性肿瘤。这种微球体通过动脉的血液流通而进入供应肝脏肿瘤的小血管，之后由于其大小限制最终微球体会卡在肿瘤内，并且向肿瘤直接释放出高剂量的放射线能量，如:β–射线。由于从体内辐射直接作用于肿瘤,所以病人接受到的辐射剂量较体外放射线治疗高出了许多倍，但却较不会影响肝脏周围的器官。在台湾目前核准使用的主要是钇90微球体。 目前至少已经对黑色素瘤肝转移的钇90微球体的选择性体内放射疗法进行了四项研究。 Kennedy 等人于 2009 年进行的第一项钇90微球体的选择性体内放射疗法之研究，报告了 11 名葡萄膜黑色素瘤患者的惊人有效率，达到 77%，1 年生存率为 80%；且有一名之前 13 次温和

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 肺癌是癌症死亡的主要原因，   第四期肺癌的治疗尤其具有挑战性，主要有标靶、免疫与性化疗。在肺癌肝转移的情况下，手术切除肝转移肿瘤一直被认为是不建议的，尽管它已在特定患者中成功进行。   体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT）是一种动脉灌流的癌症治疗方法，不过，所灌入的东西是会放出放射线的同位素物质，以治疗肝癌为例，介入放射科的医生可以透过病人股动脉切口，直接插入导管进行SIRT的治疗，将数以百万计的放射性微球体经由肝动脉分支直接灌流入肝脏的恶性肿瘤。这种微球体通过动脉的血液流通而进入供应肝脏肿瘤的小血管，之后由于其大小限制最终微球体会卡在肿瘤内，并且向肿瘤直接释放出高剂量的放射线能量，如:β–射线。由于从体内辐射直接作用于肿瘤,所以病人接受到的辐射剂量较体外放射线治疗高出了许多倍，但却较不会影响肝脏周围的器官。在台湾目前核准使用的主要是钇90微球体。  

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 在美国，肾细胞癌目前占恶性肿瘤的 2%-3%。 肾细胞癌的发病率呈现上升的趋势，美国所有肾细胞癌患者的累积 5 年生存率从 1975-1977 年的 50% ，提高到2003-2009 年的73%。 随着治疗的进展，包括抗 VEGF 和 m-TOR 标靶药物在内的新型靶向疗法的出现，中位总体生存期增加了一倍以上，达到了 2 年以上。 大约有 33%-50% 的肾细胞癌患者最终发展为转移性疾病。转移性肾细胞癌经常对外照射放疗、高剂量 IL-2 和全身化疗没有反应。转移性肾细胞癌的新近有潜力的治疗则是免疫治疗。 肾细胞癌最常见的转移部位是肺（45%-75%）。 肝脏转移会影响到 20%-40% 的肾细胞癌患者，绝大多数（超过 96%）伴有广泛的肝转移疾病，中位体总生存期为 7.4 个月。尽管很少有患者符合条件，但相对不常见的肾细胞癌肝转移患者，如果能够手术切除，则显示出有希望的生存结果，但代价是显著的并发症发生率和死亡率风险。 据报告，肾细胞癌肝转移者，有和没有肝脏肿瘤切除术的两年总生存率分别为 40% 和 10%。

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 众所周知，胰腺癌出现其他器官转移的预后很差。 以目前主要治疗方法gemcitabine或TS-1为中心的全身化疗，使其中位总生存期达到 5-10 个月左右。使用 2010 年推出的新型化疗方案 FOLFIRINOX 治疗晚期胰腺癌的中位总生存期也仅为 11.1 个月，这是迄今为止观察到的最显著的生存期改善。 在针对胰腺癌肝转移的特定治疗方案中，胰腺切除时手术切除肝脏肿瘤的并发症发生率高，远期效果不佳。是否有其他替代的局部治疗，例如钇90微球体的选择性体内放射疗法，已被研究作为减缓疾病进展的辅助手段。 体内放射疗法（Selective Internal Radiation Therapy, SIRT）是一种动脉灌流的癌症治疗方法，不过，所灌入的东西是会放出放射线的同位素物质，以治疗肝癌为例，介入放射科的医生可以透过病人股动脉切口，直接插入导管进行SIRT的治疗，将数以百万计的放射性微球体经由肝动脉分支直接灌流入肝脏的恶性肿瘤。这种微球体通过动脉的血液流通而进入供应肝脏肿瘤的小血管，之后由于其大小限制最终微球体会卡在肿瘤内，并且向肿瘤直接释放出高剂量的放射线能量，如:β–射线。由于从体内辐射直接作用于肿瘤,所以病人接受到的辐射剂量较体外放射线治疗高出了许多倍，但却较不会影响肝脏周围的器官。在台湾目前核准使用的主要是钇90微球体。

文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 癌症患者好发肝脏转移 在美国和欧洲，癌症患者出现肝脏转移的发生率是原发性肝脏癌症的 40 倍。在美国，有将近一半的非肝癌患者出现肝转移。   癌症患者之所以经常会出现肝脏转移，在生理学上可归因于肝脏的双重血液系统的供应和因为肝窦的内皮衬里是有孔的，其天生特质上就容易被细胞所穿透，。   基本上所有会转移性的恶性肿瘤，目前已知都会转移到肝脏，组织学以上皮细胞来源的癌症最为常见，其次是淋巴瘤和肉瘤。按频率划分的话。主要部位包括上消化道，包括胃、胰脏和胆囊癌 (占比44%-78%)、大肠癌 (大约56%-58%)、乳癌 (大约有52%-53%)、肺癌 (大约有42%-43%)、食道癌（大约有30%-32%）、泌尿生殖器官癌（大约有24%-38%）。   患者会出现肝脏转移通常起源于胃肠道的癌症，藉由门静脉引流所导致的。另一种已知但不太常见的转移途径，就是通过全身动脉循环。而淋巴扩散和腹腔积液的扩散至肝脏的情况则是不常见。