免疫药物治疗(简)

辨别肿瘤间的冷暖免疫治疗有1 个重要施力点

虽然PD-L1表达是目前使用上最广泛的预测癌症免疫治疗反应的标志物，但许多专家都嫌”靠它办事” 不太牢靠。这项发表在J Thorac Oncol. 的研究结果，发现免疫表型为“冷” 肿瘤，其实是与PD-L1的拷贝数缺失是有关联性，而干扰素gamma(IFNγ)的mRNA表达则是与免疫细胞中的PD-L1表达水平有关联性，因此PD-L1的拷贝数缺失与IFNγ)的mRNA表达水平，二者都有可能作为现有免疫治疗标志物PD-L1的补充或替代性的标志物，可以协助指导临床辨别肿瘤间的冷暖，好让免疫治疗有施力点。以肺癌为例，大约有20-30%晚期非小细胞肺癌对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗有反应，只要事前筛出属于PD-L1水平为高表达的”热”肿瘤，PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗反应率会大幅提升，因此PD-L1表达水平是目前预测免疫治疗反应有无的重要指标物。然而临床辨别PD-L1表达的检测平台及方式，有些瑕疵，因为以有限的肿瘤检体标本限制了全面评估PD-L1的检测，而且PD-L1的时空异质性更影响临床辨别肿瘤间的冷暖，而且纵使PD-L1的表达呈现动态方式的呈现，但临床上多次切片化验并非常规模式。 PD-L1表达水平是目前预测免疫治疗反应有无的重要指标物，但由于非”完美的圣人，所以目前临床上极需寻找可替代的免疫检查点抑制剂治疗标记物，从肿瘤微环境中调节PD-L1表达的分子机制出发是绝对可行的，干扰素gamma(IFNγ)可以透过JAK-STAT通路去调节PD-L1水平的表达，对固有免疫和主动免疫的机制上是至关重要。所以IFNγ可以影响肿瘤的”冷热”免疫表型，肿瘤中如果是“热肿瘤”基因表达，则会有更好的免疫治疗反应；相反地，“冷”肿瘤的免疫治疗反应率会比较低。除此之外，PD-L1的基因拷贝数也被认为与PD-L1表达水平呈现一致性，是免疫治疗反应的重要决定因素。有研究发现，PD-L1基因扩增和拷贝数的增加，是可以用来预测转移性乳癌对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗的反应；接受手术的非小细胞肺癌肿瘤如果PD-L1拷贝数有改变，PD-L1拷贝数增加的肿瘤一般会有更高的PD-L1表达水平；PD-L1基因拷贝数增加也可用于晚期非小细胞肺癌对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗反应的预测标记物。肿瘤微环境中的PD-L1表达水平在基因转录上面会受到调节

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用卡博替尼与阿特珠单抗于肝癌1线治疗的最新研究

免疫药物(简), 免疫药物治疗(简), 癌症治疗新知(简), 肝癌(简), 靶向治疗(简), 靶向药物 / 陳駿逸醫師

对于无法手术切除且只能用药物治疗的晚期肝癌，目前这类病患首波治疗是标靶药物贝伐珠单抗搭配免疫药物阿特珠单抗(atezolizumab)，然而医学界对这块领域投注了许多心血去研究，希望有更多、更大的突破。其中临床试验COSMIC-312就是众多研究中的一个，希望再度复制过去的成功密码，对于无法手术切除且只能用药物治疗的晚期肝癌病患，仍然使用标靶药物搭配免疫药物的模式，只是标靶药物改成卡博替尼，而免疫药物还是用阿特珠单抗。最近已经在医学期刊Lancet Oncology公布了临床试验COSMIC-312的中期研究结果，该项临床研究结果达到了其中一项主要终点，即疾病控制时间确实因此有显著的改善，然而在另一主要研究终点-总体生存期，虽然标靶药物搭配免疫药物(卡博替尼+阿特珠单抗)的模式组尽管显示出了改善趋势，但未达到统计学意义上的改善。临床试验COSMIC-312是一项随机、对照性的全球多中心的第三期关键性临床试验，在全球多达200个研究中心收录了840名无法手术切除且只能用药物治疗的晚期肝癌患者。患者以大约 2:1:1 的比例随机分配至以下三组之一：卡博替尼+ 阿特珠单抗组、索拉非尼组或是卡博替尼单一药物治疗组。两个研究主要终点：按照RECIST 1.1评估的疾病控制时间以及总体生存期。次要研究终点分别是独立评审委员会’根据RECIST 1.1评估的卡博替尼单一药物治疗组与索拉非尼组的疾病控制时间。其他预先确定的终点包括治疗客观缓解率、缓解持续时间和安全性。本次公布了临床试验COSMIC-312的中期研究结果资料截止时(2021年3月8日)的分析，包括2018年12月7日至2020年8月27日期间随机分配的前837例患者，分别接受卡博替尼+ 阿特珠单抗组、索拉非尼组或是卡博替尼单一药物治疗组。结果显示适配器博替尼+ 阿特珠单抗治疗组中位疾病控制时间为6.8个月，索拉非尼组为4.2个月，采用标靶药物搭配免疫药物(卡博替尼+阿特珠单抗)治疗模式，可以相较于过去肝癌的一线治疗索拉非尼，更能降低37%的疾病恶化风险。就6个月的疾病控制率方面，卡博替尼+ 阿特珠单抗治疗组为54.5%，索拉非尼组为40.0%；而12个月的疾病控制率方面，卡博替尼+ 阿特珠单抗治疗组为28.5%，索拉非尼组为18%。总体生存期部分: 卡博替尼+ 阿特珠单抗治疗组为15.4个月，索拉非尼组为

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癌症治疗新”浪花兄弟” 放射治疗联合免疫治疗

免疫药物治疗(简), 放射线治疗(简) / 陳駿逸醫師

浪花兄弟（英语：The Splash Brothers）是NBA金州勇士的后卫组合史蒂芬·柯瑞及克雷·汤普森。他们是勇士队的双后卫，2015年成为勇士自1993年后勇士队首个NBA明星赛组合。两人远距投射（尤其是三分球）命中率极高，于2012-13赛季，柯瑞投进272球三分球，汤普森投进211球三分球，二人合计投入483球三分球，打破了NBA例行赛同队二人之三分球总和纪录，成为NBA史上第一对能于同季各自投进200球以上三分球的二人组合。目前二人已于2013-2016年连续四个赛季于例行赛各自投进200球以上的三分球，两人在2015-16赛季将此纪录刷新至678球。他们亦是2014年世界篮球锦标赛的队友，并夺得金牌。此组合因”Splash the net with the ball，particularly on three-point shots.”（破篮得分，特别是三分球）而得名。二人在2015年及2016年的NBA三分球大赛的决赛上演了「兄弟内讧」，结果2015年的三分球大赛冠军由柯瑞夺得，翌年则由汤普森夺得。随着医学界对肿瘤免疫学的逐渐理解，与放射治疗治疗联合免疫治疗应用相关知识的进一步了解。有许多的研究以放射治疗和免疫联合为基础的治疗, 势必将来能够在局部和整体上加强对肿瘤的控制。大约一半的新诊断的癌症患者及很多晚期或复发性癌症患者接受过放射线治疗，需要通过放射线治疗直接杀伤肿瘤细胞来控制癌症。但是，现行放射线治疗的放射剂量和治疗计划都是依据过去治疗经验制定的。尽管早期的临床研究表明放射线治疗可以导致照射区域和其他远程的未被照射区域发生重要放射线免疫反应—。而那些未被照射的区域是由于其发生了所谓的“远隔效应Abscopal effect”后，可产生相应的疗效，目前远隔效应所产生的机制并不十分清楚也未被充分临床充分利用。最近的许多研究已经透露出了远隔效应潜在的免疫机制，为发展放射治疗结合免疫治疗开启了癌症治疗的新纪元。随着近年来癌症免疫治疗领域屡屡取得突破性的进展，放射线治疗结合免疫治疗很可能在未来的十年彻底改变许多种癌症的标准治疗，所以深入理解放射线治疗的免疫效应，绝对是有需要的。放射线治疗一直是癌症治疗中的一种标准治疗方法，放射线治疗会诱导不可逆的DNA损伤和癌细胞死亡，从而针对快速增殖的癌细胞，达到抑制

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复发或转移性宫颈癌第二线治疗免疫药物cemiplimab成新选项

免疫药物(简), 免疫药物治疗(简), 宫颈癌 (简), 癌症治疗新知(简) / 陳駿逸醫師

宫颈癌是高发病率的女性生殖系统癌症之一。宫颈癌各分期的治疗方式早期侵袭性宫颈癌（FIGO分期ⅠB1或ⅠB2）的治疗手段是根治性子宫切除术搭配淋巴结切除术以及术后考虑加上辅助治疗。局部晚期宫颈癌，也就是FIGO分期第1B3~4期的治疗手段是放化疗与腔内近距离放疗。放疗后疾病持续或复发且不适合进行根治性盆腔切除术的患者，以及出现远程转移，也就是FIGO分期第4B期的患者，均应该接受含铂类的化疗以及考虑搭配抗血管新生的标靶治疗bevacizumab，但是第一线含铂治疗后，大多数患者癌症会复发，此时可以选择的治疗相当有限，最重要是往往疗效也不好，针对这类情况，患者迫切需要新药物或新治疗方案。第4B期宫颈癌免疫治疗添生力军免疫治疗大行其道之时候，免疫检查点抑制剂就是被寄予厚望的药物之一，而根据KEYNOTE-158研究的结果，因此让免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗( pembrolizumab ，keytruda) 获得美国FDA核准，可以用于PD-L1阳性的晚期宫颈癌于含铂类的化疗失败后之第二线治疗适应证，这也是宫颈癌第一个获得美国FDA核准的免疫治疗药物。 Cemiplimab 非小细胞肺癌与宫颈癌成绩惊艳另一个免疫检查点抑制剂Libtayo（cemiplimab），cemiplimab是一种高亲和力、全人类化的PD-1 免疫检查点抑制剂，已经获得美国FDA核准第一线治疗非小细胞肺癌，于其第三期临床试验中表先出可以显着延长 PD-L1 高度阳性表现(表达水平大于或等于50%)患者的整体存活期。且2021年ESMO大会上，该药针对复发/转移性宫颈癌的EMPOWER-Cervical 1研究的报告结果令人惊艳。2022年初，该研究的结果以全文发表新英格兰医学期刊。 EMPOWER-Cervical 1研究之窥探 EMPOWER-Cervical 1是一项开放标签的多中心的第三期临床试验，研究入组含铂类的化疗失败后的复发/转移性宫颈癌患者，无论PD‑L1表达之状态如何，按照1∶1比例随机给予cemiplimab（每3周给予350mg，最多用96周。但完成16个疗程治疗的患者如在治疗后的追踪期间出现疾病恶化者可以选择重复治疗）或是研究者选择的单一药物化疗（治疗至疾病恶化或出现不可接受的毒性），各组间的治疗不允许交叉。根据组织学类型[鳞癌或腺癌（包括腺鳞癌

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1+1>2? 陈骏逸医师谈免疫细胞疗法可否增强抗癌免疫药物治疗疗效?

癌症治疗新知(简), 免疫细胞治疗(简), 免疫药物(简), 免疫药物治疗(简), 台湾健康新闻 (简), 台湾大健康, 台湾癌症大小事 (简), 新兵练功房(简) / 陳駿逸醫師

人体的免疫系统原本有「强化」与「弱化」两套机制。当身体遇到病毒入侵时，强化机制会挺身而出，强力动员免疫系统来扑杀病毒；但当身体因为外来过敏原诱发气喘时，弱化机制就担负起免疫系统降温角色，以免免疫反应过度。这两套机制其实跟开车是一样的，当免疫强化机制启动时，如同「油门催下去」；反观，若免疫弱化机制启动，就像是「踩剎车」。原本这两套互相制衡的机制，宛如「阴」与「阳」的关系，既互相需要又互相对立。但癌细胞经演化后变聪明。癌细胞释放细胞激素，让免疫的剎车机制不断地被启动，催油门后引擎空转，扑杀癌细胞功能形同虚设，逃避免疫系统的追杀，类似正气虚，如此反而让癌细胞得以休养生息、繁衍后代，到处肆虐与扩张地盘。这种免疫机制明显失衡的情况，颇似中医所云的「阴阳失调」。当免疫强化机制被癌细胞抑制时，免疫系统当机，病邪才能够发生。然而「扶正祛邪」以治癌，应非一昧补正气、一昧用西医之介白素药物或身体输注免疫细胞的方式。而是应该是先导正阴阳失衡之态，将免疫抑制的情形，重新反转回常态，也就是解除剎车，如此才能让油门发挥，重新发动原本的免疫机制扑杀癌细胞，充分提升正气来祛癌邪。这样的概念一语惊醒梦中人，原来是因为没有解决癌细胞所造成免疫抑制问题。难怪过去的免疫强化的任何「扶正气」之手段，成效都受限，也造就了这两年来癌症免疫治疗的风起云涌。人体的免疫细胞具有一个”检查哨”的机制，能够正确辨识外来病毒或不正常细胞并进行攻击，同时也能避免误杀正常细胞。正常细胞带有抑制讯号，能让免疫细胞实时剎车，取消攻击。癌细胞是由正常细胞发展而来，癌细胞的表面常带有一些突变的蛋白质，这些突变的蛋白质就好像身分证一样，让免疫系统能够在检查哨依据这些突变蛋白质，辨识出癌细胞是外来物并进行攻击。但聪明的癌细胞却利用检查哨中的剎车机制，用大量的抑制讯号强迫免疫细胞剎车，藉此逃避免疫细胞的攻击。这样概念应运而生的解除”免疫抑制”，或是”免疫剎车”的免疫检查点抑制剂，是现的癌症免疫药物治疗，已经在各种不同癌症治疗累积大量的使用案例，目前大多数接受免疫治疗的病患都是使用免疫检查点抑制剂 (Immune checkpoint inhibitor)。免疫检查点抑制剂的角色，就是于检查哨中，阻断癌细胞的这些抑制讯号，等同于放开免疫系统的剎车，让免疫细胞能够重新活化并攻击癌细胞。CTLA-4、PD-1(程序性死亡 1)是这些检查

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辨别肿瘤间的冷暖 免疫治疗有1 个重要施力点

用卡博替尼与阿特珠单抗 于肝癌1线治疗的最新研究