个体化治疗(简)

液体活检(liquid biopsy/液态切片)是一个相当新的癌症治疗检测技术，所谓的液态切片，就是透过抽血等方式来收集生物体液(包括血液)中的循环肿瘤DNA，再用先进的技术分析病患体内的癌症基因。 目前抽血是最成熟的技术，     自 从1800 年代中后期，发现 Bence Jones 蛋白以及随后在 20 世纪 70 年代鉴定出癌胚抗原(CEA)和甲种胎儿蛋白(AFP)以来，已经证明生物体液的分析对于癌症的诊断和后续的治疗是至关重要的。尽管癌症相关的蛋白质仍然是最常见的癌症生物标记物，但其他分子和结构，例如:血液中有游离DNA（Circulating Cell Free DNA/cfDNA）、微小RNA（microRNA）、信使RNA（mRNA）以及非编码长RNA和小RNA、 循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）、 tumor-educated platelets( TEP，指的是与肿瘤相互作用的血小板）、 和胞外体（Exosome）已经成为极有潜力的癌症生物标记。 与传统组织的切片一样，这些新的标记提供了有关癌细胞的重要分子信息。 这些信息包括基因突变和基因的表现谱。 因此，在过去 13 年中，我们将它们称为液态切片。

中文所称的微卫星稳定者（MSS）与错配修复功能完整（pMMR）之转移性结直肠癌，过去认为是癌症免疫治疗的禁区。   人类错配修复基因（MMR基因）经过转录翻译后，可以制造出相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失，会进而造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能，而造成堆积，终究导致微卫星状态不稳定（MSI）的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。   MSI分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MS-S）；而MMR分为错配修复功能缺陷（dMMR）和错配修复功能完整（pMMR）。dMMR等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）。pMMR则等同于微卫星低度不稳定（MSI-L）或微卫星稳定（MSS）。   近年来，免疫检查点抑制剂已经逐渐成为治疗许多转移性癌症患者的重要选择，并显示出良好的疗效，尤其是在微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）特殊癌症患者，可以作为治疗MSI-H/dMMR的实体癌症的第二线或第二线以后的治疗。而美国FDA已经核准癌症免疫治疗中的PD-1免疫检查点抑制剂中的 pembrolizumab可以作为治疗MSI-H/dMMR的转移性结直肠癌的一线以及第二线或第二线以后的治疗。   然而，MSI-H/dMMR在转移性结直肠癌患者中的占比，大约只有5%；而大多数转移性结直肠癌患者都属于微卫星稳定型（MSS）或是pMMR，其对于单一的免疫检查点抑制剂药物之治疗反应很不好。这主要是归因于这一类型的转移性结直肠癌患者先天上就有原发性免疫检查点抑制剂治疗的抗药机制，包括有其体内CD8+ T细胞对免疫原性的识别性较低、抗原呈递机制有缺陷、固有免疫抑制致癌的通路本来就是过度表达，以及肿瘤微环境中有明显的免疫抑制作用等。   MSS或是pMMR型的转移性结直肠癌患者，通常被归类为对免疫治疗反应冷淡的“冷肿瘤”，目前针对这一类型的转移性结直肠癌患者主要会采用“联合治疗的策略”，来提高现有的免疫检查点抑制剂药物在这一类型的转移性结直肠癌患者患者中的疗效。希望能够藉由“联合治疗的策略”将“冷肿瘤”转化为对免疫治疗反应热烈的“热肿瘤”，或是透过过鉴别出这一类型的转移性结直肠癌患者中的”天选之人”，具备有对于免疫疗法获益的潜在分子生物标记物，而能够藉此提高免疫治疗的效果。   要如何将“免疫冷

欧洲肿瘤医学学会(英文缩写是ESMO，是欧洲一个研究肿瘤学有关的专业组织。欧洲肿瘤医学学会成立于1975年，截至2021年，该组织会员来自全球150多个国家的25000多名肿瘤学专业研究人员。 2022年7月6日，《肿瘤学年鉴/Annals of Oncology》医学期刊上欧洲肿瘤医学学会的精准医学工作小组发表了关于癌症患者使用循环肿瘤DNA(ctDNA)的基因检测的新建议，精准医学工作小组的专家强调了在检测前、阅读报告然后将研究结果转化为临床处时需要考虑的主要问题和重要的建议，并支持ctDNA可以作为晚期癌症患者基因分型和治疗选择操考的标准。此外，在新的建议当中，还就循环肿瘤DNA(ctDNA)的基因检测在未来的其他可能应用的场景提供了一些见解，例如癌症筛检，微量残存疾病(minimal residual disease简称MRD)的评估与监测和用于治疗反应的早期评估，但这些见解仍然缺乏实用性的证据。 液态切片（液体活检）是一个广泛性的概念，包括对于ctDNA、CTC(也就是循环肿瘤细胞)与外泌体等，其中以ctDNA的临床应用最为广泛，这主要归因于其具有微小的创伤性，且具有随时间推移可以重复取样的特色。ctDNA的释放被认为与肿瘤生长之间成正比，生长最快速的癌细胞分支会比较容易在血浆中脱落出的DNA量也最多。目前有多种检测、提取和量化ctDNA的技术和模式可供使用，深入了解实验室开发或商业化ctDNA检测分析的临床有效性及实用性，对于解决特定的临床问题是至关重要的。 ctDNA是肿瘤细胞死亡、凋亡或坏死后释放到血液循换中的癌细胞DNA，是cfDNA的一部分。正常cfDNA的片段大小大约是在166bp，而ctDNA的片段则较短，大约为143~145bp左右。其次，血浆ctDNA的半衰期较短（通常小于2个小时），主要是由肝脏和肾脏清除代谢。 ctDNA目前具有多种潜在的临床应用，包括癌症筛检、早期疾病表征、局部治疗(例如手术切除肿瘤)后MRD检测和癌症复发的分子医学上监测；晚期癌症则可以依据其基因分型给予相应的治疗、癌症治疗效果的更早期评估、癌症治疗反应监测和癌症治疗抗药机制的识别。 尽管理论上ctDNA的基因检测，应该可以比传统的肿瘤组织的基因检测提供更多关于肿瘤空间和时间异质性的重要信息，但在常规临床实务上的使用需要仔细注意分析前的检体处理和选择合适的检测技术