文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 病理学和分子生物学 生物标志物的检测，识别出具有可治疗目标的致癌驱动因子的非小细胞肺癌亚型，是至关重要的。而这些驱动因子主要存在于肺腺癌当中。 确实是有必要证明特定的分子基因的改变，方可采用适当的靶向治疗来定制治疗。 非小细胞肺癌中临床相关的 EGFR 基因突变，包括了:外显子 18-21 中的取代、缺失和插入，这些突变激活酪氨酸激酶的活性，并可且赋予其对可用 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 或其他药物的敏感性或抗药性。 最常见的的 EGFR 基因突变是外显子 21 出现L858R 替换和，以及外显子 19 缺失性突变，如此赋予第一代至第三代EGFR标靶药物的敏感性。建议即使在临床资源或材料有限时，至少应对是否有这些常见的ERGFR基因突变进行评估。
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 关于EGFR突变的非小细胞肺癌 所有具有敏感性EGFR 突变的患者，第一线都应接受EGFR靶向治疗，而且不论临床参数包括: 体能状态、性别、烟草暴露、组织学。 osimertinib是常见EGFR 突变（外显子 19 缺失或外显子 21 L858R）患者的首选第一线治疗上的优质选择，尤其是脑部转移患者。 Erlotinib, gefitinib, afatinib与 dacomitinib是其他EGFR 突变的患者的第一线单药治疗选择 另一个一线选择是gefitinib联合化疗(卡铂-pemtrexed)。 EGFR靶向治疗联合抗血管新生治疗是另外EGFR 突变的患者第一线治疗选择。 考虑到毒性、增加额外治疗的成本增加和患者的不便， EGFR靶向治疗单药 仍然是标准的EGFR 突变患者的第一线标准治疗。 afatinib或osimertinib是具有不常见、非外显子 20 的插入、致敏性 EGFR 突变患者的推荐治疗选择。 具有中度的放射学进展、但却是持续有临床获益的患者可以继续使用 EGFR 靶向药物。 在对一线第一代或第二代 EGFR靶向治疗产生抗药性后，应该透过血浆 cfDNA 和/或肿瘤再切片的组织检测，看看患者是否存在有 EGFR 外显子 20 的T790M 突变。 具有抗药基因T790M 阳性的肺癌患者，应接受osimertinib 作为二线治疗。 应对osimertinib产生抗药性的患者提供透过 NGS 进行的基因组分析。 含铂类双药物化疗是osimertinib治疗后病情又恶化的患者的治疗选项。 也可鼓励参加临床试验，特别是如果有确定了可靶向的抗药机制。 对于 EGFR靶向治疗 失败、体能状况加、且无免疫检查点抑制剂治疗禁忌证的患者，太平洋紫杉醇-卡铂-atezolizumab-bevacizumab 四药物联合治疗可被视为一种治疗选择。 只有在 EGFR靶向治疗和化疗治疗出现抗药后，单药免疫检查点抑制剂的治疗才可被视为一种治疗选择。 ALK基因重排的非小细胞肺癌
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 Trastuzumab (如: Ogivri、Herzuma) 臺灣全民健保給付規定（自111年12月1日生效）: 外科手術前後、化學療法(術前輔助治療或輔助治療)治療後，符合下列所有條件之早期乳腺癌患者(限使用癌吉清凍晶注射劑 Ogivri、赫珠瑪凍晶注射劑 Herzuma)：(111/12/1)
Trastuzumab (如: Ogivri、Herzuma) 台湾全民健保给付规定（自2022年12月1日生效）: Read More »
文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师 第二期临床试验INTEGA研究，探讨nivolumab保疾伏+trastuzumab贺癌平+化疗用于第一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性的食道胃腺癌，12个月的总体存活率高达70%。 关于第二期临床试验INTEGA研究，INTEGA是一项研究者发起的随机探索性研究，设置了两个试验臂。
曾几何时，HER2阳性乳腺癌是乳腺癌所有分子亚型中预后最差的差，一旦处于转移性疾病状态，过去只有传统化疗的选项，导致其中位总体生存期只有15个月。 Trustuzumab是首款HER2单株抗体的标靶药物，该项药物的问世是实体肿瘤进入标靶治疗的最重要进展之一。抗HER2标靶药物搭配了化疗可以达到最大的治疗作用，这可能与HER2表达有一定程度的异质性有关，此外HER2过度表达细胞通常也具有较高的增殖率，所以对细胞毒杀性化学治疗有较高反应性。 有鉴于此，开发了抗体药物复合体(ADC)，这一类型的药物中结合了标靶药物、化疗这二种治疗的抗肿瘤特性。抗体药物复合体一旦接触到期药品所设计之癌细胞表面的特定作用点之后, 例如HER2阳性乳腺癌细胞的HER2受体，就会将抗体后面的化疗药物, 直接投放在到癌细胞里面。所以化疗药物就能够定点精准地去攻击癌细胞, 而不会生到正常细胞。其实这一类药物早已经出现在你我身边有好几年, 乳腺癌第一款较为多用的抗体药物复合体(ADC)，就是 T-DM1、Kadcyla、贺癌宁，主要是用于HER2型的乳腺癌病人, 疗效非常好. 近来这一年抗体药物复合体(ADC)的发展越来越多. 例如:针对膀胱癌的 Enfortumab vedotin，而Sacituzumab Govitecan更是可以用于三阴性的乳腺癌病人，相信在未来几年抗体药物复合体(ADC)将会爆炸式出现。所以我们应该要花些功夫好好地了解一番。 抗体药物复合体(ADC)的药效动力学 抗体药物复合体(ADC)是由人源化单株的抗体，主要是免疫球蛋白G（IgG），透过连接符与称为”载荷(payload)”的细胞毒杀性化疗药物相互结合。 正常情况下，抗体藉由抗原结合片段（Fab）去辨识以及结合癌细胞表面的靶抗原，透过内吞作用而去内化单株抗体的，经由细胞内的溶酶体进行蛋白质水解或酸化裂解”连接符”，进而在癌细胞内释放出载荷(payload)的细胞毒杀性化疗药物。这种靶点依赖性的活化驱动方式，让其更精准地对癌细胞发挥更专一性的细胞毒杀作用，因而可以有效减少药物的全身副作用。每款抗体药物复合体的药物属性皆不同，其治疗上的获益也颇为复杂。 抗体药物复合体如果具有穿透膜性的载荷可以在癌细胞内释放后，就可以透过” 旁观者效应”效应，将载荷(payload)上的细胞毒杀性化疗药物扩散到邻近部位和邻近细胞，诱
DS-8201(T-DXd) 在接受过治疗的HER2 阳性乳腺患者，于过去研究中已证实有持久的抗肿瘤活性，但其在活动性脑转移的患者之疗效尚未得到评估。 临床试验DEBBRAH在探讨 HER2 阳性或 HER2 低表达的晚期乳腺患者出现中枢神经系统扩散时，DS-8201(T-DXd)治疗是否有效。 这项名为DEBBRAH，是正在进行的临床试验，入组了曾经接受过治疗的 HER2 阳性或 HER2 低低表达的晚期乳腺，且伴有稳定、未治疗或进展性脑转移的 和/或脑膜癌转移的患者。 在这里，我们先报告了来HER2 阳性晚期乳腺患者的发现，队列 1患者是在局部治疗后有非进展性脑转移的、队列 2患者是无症状且未经治疗的脑转移的（n = 4；）队列 3患者是在局部治疗后脑转移仍在进展。患者每 21 天静脉注射一次 5.4 mg/kg 的T-DXd。 主要终点是队列 1 和队列 2 和队列 3 的颅内客观反应率 (ORR-IC) 的 16 周无进展生存期 (PFS)。 研究结果是:截至 2021 年 10 月 20 日，21 名患者接受了 T-DXd。在队列 1 中，16 周 PFS 率为 87.5%。在队列 2 中为 50.0%，在队列 3 中为 44.4%。总体而言，活动性脑转移患者的治疗后之颅内客观反应率为 46.2%。在入组研究时有可测量的颅内或颅外病变的患者中其颅内客观反应率为 66.7%，队列 1 颅内客观反应率为80.0%（95%CI，28.4-99.5）、队列 2之 颅内客观反应率为50.0%，队列 3之 颅内客观反应率为50.0%为。所有反应者都对治疗呈现部分反应。
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (ENHERTU®，德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。 而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。 我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用
台湾每天新增约30位乳腺癌患者，其中约有3位是属于HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌病友。临床上我们常听到「三阴性」的乳腺癌病友，但其实也有「三阳性」的乳腺癌病友，根据最新临床试验SYSUCC-002研究证实，三阳性乳腺癌可用HER-2标靶基础上加内分泌治疗，这样的免化疗的标靶荷尔蒙疗法，是治疗的新选择！ 乳腺癌治疗前会先透过病理切片评估肿瘤生物标记，即荷尔蒙ER（雌激素受体）、PR（黄体素受体）与HER2人类表皮生长因子等关连性，确认病理分子分型的分类，是抗癌治疗的第一步。肿瘤类型可分为「管腔型」（ER/PR阳性而HER2为阴性）、「HER2阳性」、「三阴性」（ER/PR、HER2皆为阴性），这三种肿瘤类型因为趋动癌细胞分化的因子不同，患者病程发展不同，对于化疗、标靶药物或是内分泌治疗反应也不同。 如果用车子的引擎来比喻不同类型肿瘤趋动力，管腔型是自行车，癌细胞生长速度及分化较慢，比较受荷尔蒙影响，但在治疗告一段落后，5、10年后仍有机会再复发。HER2阳性则像跑车，跑得很快，因病程发展快，原来是被视为最恶性的，但近年临床发展出不错的标靶药物，患者存活率也就提高许多。 HER2受体阳性、荷尔蒙雌激素受体及黄体素受体都是阳性之「三阳性」转移性乳腺癌，而HER2阳性，荷尔蒙受体ER/PR也是阳性的「三阳性」病患，约占HER2阳性族群的45%。生物机制相当复杂，用油电混合车来形容这种乳腺癌的生物机制，绝对不为过。由于未有更好的治疗方式，现今的治疗还是沿用HER-2纯阳性的转移性乳腺癌之治疗模式，使用HER-2标靶基础上加化学治疗。 但是趋动「三阳性」转移性乳腺癌的癌细胞生长有两个驱动能源，一个是HER-2受体，另一个是荷尔蒙受体，现今的治疗模式是使用HER-2标靶基础上加化学治疗，如果按照此一治疗模式，仅仅单关掉一个HER-2油门，癌细胞仍然有电力供给，会让三阳性转移性乳腺癌这台油电混合车完全停住吗?
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。 而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。 我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是
晚期HER2阳性乳腺癌 2线治疗新选择 Trastuzumab Deruxtecan (德喜曲妥珠单抗) Read More »
在 HER2 致癌基因有过度表达或扩增的唾液腺癌之特定病例，已被证明是有靶向药物可治疗的HER2 基因突变之案例。 T-DXd(Enhertu，DS-8201，Fam-trastuzumab deruxtecan )是一种新型抗体化疗复合体药物(简称ADC)，其是已以靶向药物贺癌平(trastuzumab)与化疗药物deruxtecan(一种以拓扑异构酶第一型作为抑制的化疗药物)相结合之ADC，最近证明了T-DXd在HER2 过度表达乳腺癌，当贺癌平治疗失败后，T-DXd可以作为其后之药物的选择。 T-DXd在HER2 过度表达乳腺癌中的充满潜力的治疗结果，表明了T-DXd可能可以用于其他HER2 基因有过度表达或扩增的的癌肿，包括唾液腺癌、胆道癌、胃癌、肺癌等，后两者中已经取得美国FDA适应症，相关信息请见: https://mycancerfree.com/hot-3/enhertu-ds8201-t-2022-10-23/及https://mycancerfree.com/case/retdxd-gc-t-2022-08-02/ 于2022年Journal of the National Comprehensive Cancer Network 中报告了一名 67 岁男性 HER2 呈现阳性的转移性腮腺癌，在腮腺切除术和术后之顺铂为基础的放化疗的辅助治疗，疾病复发后历经neratinib和 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)后，疾病仍然恶化。改用T-DXd治疗他的恶性肿瘤，竟出现完全缓解消失，且这种反应持续了已经有7 个月。所以T-DXd似乎是 HER2 阳性唾液腺癌患者的一种耐受性良好的治疗选择，尤其在 ado-trastuzumab emtansine 和 HER2小分子靶向药物治疗失败后，T-DXd仍然显示出抗肿瘤的活性。 详细病史如下: 一名 67 岁的白人男性出现左侧耳朵不适和颜面麻痹。 磁振造影检查显示左侧腮腺存在有 3 cm的肿块，但无淋巴结肿大。进行了穿刺切片，病理报告显示唾液腺癌伴神经周围侵犯。于是他接受了腮腺切除术，结果是唾液腺癌，分期为T4aN0 S，尔后完成了 6 周的含有顺铂之术后辅助同步性放化疗。