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Trastuzumab deruxtecan成功治疗HER2基因扩增的转移性腮腺癌

在 HER2 致癌基因有过度表达或扩增的唾液腺癌之特定病例,已被证明是有靶向药物可治疗的HER2 基因突变之案例。 T-DXd(Enhertu,DS-8201,Fam-trastuzumab deruxtecan )是一种新型抗体化疗复合体药物(简称ADC),其是已以靶向药物贺癌平(trastuzumab)与化疗药物deruxtecan(一种以拓扑异构酶第一型作为抑制的化疗药物)相结合之ADC,最近证明了T-DXd在HER2 过度表达乳腺癌,当贺癌平治疗失败后,T-DXd可以作为其后之药物的选择。 T-DXd在HER2 过度表达乳腺癌中的充满潜力的治疗结果,表明了T-DXd可能可以用于其他HER2 基因有过度表达或扩增的的癌肿,包括唾液腺癌、胆道癌、胃癌、肺癌等,后两者中已经取得美国FDA适应症,相关信息请见: https://mycancerfree.com/hot-3/enhertu-ds8201-t-2022-10-23/及https://mycancerfree.com/case/retdxd-gc-t-2022-08-02/ 于2022年Journal of the National Comprehensive Cancer Network 中报告了一名 67 岁男性 HER2 呈现阳性的转移性腮腺癌,在腮腺切除术和术后之顺铂为基础的放化疗的辅助治疗,疾病复发后历经neratinib和 ado-trastuzumab emtansine (T-DM1)后,疾病仍然恶化。改用T-DXd治疗他的恶性肿瘤,竟出现完全缓解消失,且这种反应持续了已经有7 个月。所以T-DXd似乎是 HER2 阳性唾液腺癌患者的一种耐受性良好的治疗选择,尤其在 ado-trastuzumab emtansine 和 HER2小分子靶向药物治疗失败后,T-DXd仍然显示出抗肿瘤的活性。 详细病史如下: 一名 67 岁的白人男性出现左侧耳朵不适和颜面麻痹。 磁振造影检查显示左侧腮腺存在有 3 cm的肿块,但无淋巴结肿大。进行了穿刺切片,病理报告显示唾液腺癌伴神经周围侵犯。于是他接受了腮腺切除术,结果是唾液腺癌,分期为T4aN0 S,尔后完成了 6 周的含有顺铂之术后辅助同步性放化疗。

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TIL细胞疗法 癌症治疗的优质潜力股

肿瘤浸润淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes),医学上简称TIL,是一类深入肿瘤组织间质中,且具有更强杀伤力的淋巴细胞,主要类型包括有T细胞和NK细胞等。 TIL细胞疗法是一种新型的细胞免疫治疗,已有许多研究证实其于晚期癌症患者的治疗角色。 黑色素瘤本身就是一种对免疫治疗敏感的癌症类型,免疫检查点抑制剂的首度精采演出就是在黑色素瘤的治疗上,因此细胞免疫治疗中的翘楚之一,TIL细胞疗法在黑色素瘤的治疗上,更是具备有独特的优势。一般认为,TIL细胞疗法具有调节肿瘤免疫环境的能力,这也就是或许TIL细胞疗法能给晚期黑色素瘤患者获得帮助。 一项发表于2022年医学期刊Am J Cancer Res.的多中心、开放式的3期临床试验报告,该研究试图将未进行手术切除的第3C-4 期黑色素瘤患者,按照1:1 比例,随机分为TIL细胞疗法组与免疫检查点抑制剂治疗组(使用Ipilimumab,伊匹木单抗,每三周注射剂量为3 mg/kg,最多4剂)。根据BRAFV600基因突变的情况、治疗方案对患者进行分层。 TIL细胞疗法组的患者需要接受手术,并取得患者的黑色素瘤之病灶组织(2-3 cm),提取以获得肿瘤组织中的TIL后,tumor-resident T细胞,尔后在体外的生长和扩增。再将扩增后的细胞回输入至患者体内,输注数量为 5 x 109 的TIL 之前,先给予 (cyclophosphamide+ fludarabine) 进行非清髓性、淋巴耗竭性的高剂量化疗,然后给予高剂量介白素-2(IL-2)。从而让TIL细胞能够达到直接杀伤肿瘤,或是激发机体的免疫反应进而去杀伤肿瘤细胞的目的。

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癌症温热疗法如何有助于对抗癌细胞的机制:

  对于含氧量低的癌症(即缺氧肿瘤),癌症温热疗法增加癌症肿瘤之血液流量与氧气,使放疗更有效,化疗药物更容易穿透进入癌细胞 癌症温热疗法增加免疫系统细胞(即巨噬细胞,淋巴细胞,细胞毒性T细胞,树突状细胞)杀死癌细胞的能力 癌症温热疗法提升免疫系统能力,让其更容易“辨认”出肿瘤细胞(增加抗原识别)并做出免疫反应 癌症温热疗法增加对抗癌有益的热休克蛋白 癌症温热疗法使肿瘤细胞壁更“渗漏”或更虚弱,同时引起癌细胞或肿瘤内的细胞损伤,有助于逆转化疗和放疗的抗药性 认识癌症温热疗法及其与免疫治疗的关系

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陈骏逸医师带你认识肺癌新型药物 抗体-化疗偶联药物 (ADC)

晚期非小细胞肺癌的第一线治疗目前有很大的进展,主要归功于免疫疗法和靶向治疗的出现,彻底改变了原本低迷的肺癌治疗成绩,提供了显著的存活增加。 然而,大多数晚期非小细胞肺癌患者免疫疗法和靶向治疗后,都可能会产生抗药性,因此有必要找寻更多的肺癌治疗方法。 而抗体-化疗偶联药物 (ADC)是一类新兴崛起的癌症创新型之治疗药物,将单株抗体的靶向药物之特异性打靶目标能力,与化疗的细胞毒杀作用相结合,加以付合成ADC之创新型之治疗药物。过去ADC由于载荷之化疗效力不足且有效的药物穿膜与渗透性较差,再加上药物代动力学特性并不一致,早期ADC毒性甚大,疗效也差。 然而随着ADC技术的进步,将人源化单株抗体、可以裂解/血浆高稳定的连接符技术,以及在微小范围内具有细胞毒杀性作用的有效载荷化疗结合技术,与”旁观者效应”之旁杀机制,使ADC作为一种新兴崛起的癌症创新型之治疗药物。 Enhertu就是其中一个耀眼的新星,而第一三共制药所研发的抗体化疗复合药物(ADC)-Enhertu(fam-trastuzumab deruxtecan-nxki ,DS-8201,中文商品名为优赫得)。 优赫得是由抗HER2单株抗体-贺癌平(trastuzumab)与第一型拓扑异构酶的抑制剂deruxtecan(本身是化疗药物),透过四胜肽的可裂解连接符将两者相互结合,形成ADC,优赫得的抗体化疗药物比例(DAR)为8。 值得强调,优赫得的特点是具有高细胞膜的渗透性,和高比例之DAR以及可裂解的连接符,让优赫得有更大的旁观者效应,从而具有更强的抗肿瘤活性,所以尽管癌细胞上HER2抗原密度较低,也能发挥不错的ADC抗癌效果。 于2022年8月11日,美国FDA加速核准Enhertu的新适应症,可以使用于先前接已经受过系统治疗的无法切除或转移性的HER2基因有突变之成人非小细胞肺癌患者。这是美国FDA批准的第一个用于HER2突变阳性非小细胞肺癌的药物。 自此开展了新的纪元,让Enhertu从乳癌最佳新药,正式获得官方认证得以首度跨足HER2基因突变肺癌患者的治疗,正式成为时下人人称羡的斜杠青年,像足了美国职棒的大谷翔平,二刀流传奇让运动迷如痴如醉。 让Enhertu之所以晋身为二刀流,主要是根据一项重要的多中心、随机、双盲、剂量优化的临床试验,名为DESTINY-Lung02的研究结果。对于过去已然接受过全身性

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CDK4/6抑制剂palbociclib于转移性乳腺癌的疗效存疑?是真的吗?

CDK4/6抑制剂 乳腺癌治疗的造王者 目前国际权威指南都是推荐使用CDK4/6抑制剂与芳香环酶的内分泌治疗合,作为停经前、停经后女性乳腺癌以及男性乳腺癌,且是激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者的第一线标准治疗的优先选择。其实在2015年2月,美国FDA核准了palbociclib(台湾商品名爱乳适,中国商品名爱博新),与芳香环酶的内分泌治疗合并作为激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者的第一线标准治疗的优先选推荐。 并于2016年2月美国FDA核准了palbociclib,与fulvestrant的内分泌治疗合并,作为既往接受激素治疗期间疾病恶化的激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者,作为第二线标准治疗的优先推荐。 首个CDK4/6抑制剂palbociclib于转移性乳腺癌的疗效受到质疑 2022年美国临床肿瘤医学会年会,公布了关于palbociclib,与芳香环酶的内分泌治疗合并作为激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者的第一线标准治疗的重要性临床试验- PALOMA-2 试验中的整体存活时间的疗效分析,结果显示:如此合并的治疗模式确实比单一芳香环酶的内分泌治疗的中位疾病控制时间确实有显著的改善,但两组的整体存活时间的结果,却无统计学上的差异。这个结果,不竟有人要质疑对于激素受体阳性/HER2受体阴性的转移性乳腺癌患者,palbociclib与芳香环酶的内分泌治疗合并,是否真的应该作为的第一线标准治疗的优先推荐呢? 有许多的解释及争论,今天让我们用真实世界的大型临床实务研究结果,来探讨CDK4/6抑制剂palbociclib于转移性乳腺癌的疗效究竟是如何? 临床实务研究对新药的重要性不亚于临床试验研究 真实世界的临床实务研究结果可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效,为新药提供临床上客观的对比根据,证实新药是否真的可以在临床实务上可行、可用,真的可以对普罗大众发挥疗效。但真实世界的临床实务研究结果的解释,有时候可能会受到缺乏对照组、样本量较小、追踪时间短、研究结局定义差异上的限制。

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认识化疗药物脂质体阿霉素的不良反应

静脉输注脂质体阿霉素(Pegylated Liposomal Doxorubicin )既保留了传统化疗-阿霉素(Doxorubicin)的抗癌疗效,但却同时可以减轻阿霉素(Doxorubicin)的许多且常见的不良反应。通过脂质体递送的这种形式,将阿霉素(Doxorubicin)缓慢释放到正常组织细胞中,可以大幅减少阿霉素(Doxorubicin)的严重脱发、恶心和呕吐、心脏毒性和骨髓抑制毒性的可能性。且不慎外漏时也不会造成像阿霉素化疗药物的皮肤腐蚀性。 传统化疗-阿霉素的外渗会导致局部组织坏死,在某些严重情况下,会需要手术切除和皮肤移植。 脂质体阿霉素已经被证明是缺乏发泡特性,脂质体阿霉素已被归类为刺激物。在脂质体阿霉素外渗的患者中,仅观察到外渗导致局部刺激,轻微的水肿和红斑,没有长期的后遗症。 输注脂质体阿霉素可以藉由减少药物的剂量或增加给药间隔,来减轻掌跖红肿(简称手足反应)。许多脂质体阿霉素的不良反应具有可以预测的特征、并且是可以处置的。由于脂质体阿霉素的总体毒性较少,让其就显然比起传统化疗阿霉素而言,脂质体阿霉素可能更适合用于多药物联合的化疗方案。 心脏毒性是传统化疗-阿霉素的累积性、剂量限制性的毒性。 当接受阿霉素累积剂量(与给药方案无关) 超过450 mg/m2的患者中,会有 5%患者出现充血性心脏的衰竭。在 600 mg/m2 的累积剂量水平​​下,心脏衰竭的发生率更高达20% 至 25%。 心毒性主要肇因于氧自由基的形成,氧自由基会导致心肌细胞膜的脂质过氧化、心肌病变,最后导致心脏衰竭。而脂质体阿霉素确实可以显著降低心脏毒性的发生率,即使累积剂量超过 550 mg/m2。 输注脂质体阿霉素患者中分别有 17% 和 8% 的患者会出现恶心和呕吐。在输注后的第二天或第三天,这些患者中只有不到 5% 只出现恶心而没有呕吐。这种延迟发作的恶心,可能与脂质体阿霉素的血浆半衰期较长有关,且是阿霉素(Doxorubicin)从脂质体缓慢释放到血液循环中所导致的。 根据我们自己和其他人的经验,当脂质体阿霉素用于治疗实体肿瘤的患者时,腹泻似乎不是一个重大问题。 AIDS相关的卡波西是恶性肉瘤患者接受脂质体阿霉素的化疗中,有 5.5% 会发生口腔念珠菌性粘膜炎。这种不良反应在实体瘤患者使用脂质体阿霉素中,发生率较高,可能代表潜在疾病过程的表现。 其他口腔粘膜炎最常

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认识化疗药物的不良反应-多西他赛相关的体液潴留与四肢周边水肿

紫杉醇类化疗药物多西他赛(docetaxel)已经高度被应用于乳腺癌的术后辅助、术前新辅助和转移性癌症的治疗。 尽管大多数患者对于多西他赛(docetaxel)耐受性良好,但多西他赛(docetaxel)的毒性可能会限制临床上可以给的药物剂量。 多西他赛(docetaxel)的常见副作用包括输注反应、发热性中性白血球减少症、疲惫、体液潴留、间质性肺炎、皮肤和指甲毒性、溢泪和泪管狭窄、胃肠道反应和周边神经病变与周边水肿。 多西他赛相关的体液潴留,这是接受多西他赛患者出现四肢周边水肿、胸腔积液、心包膜积液和腹水的主要原因。大约有15-34%的乳腺癌患者接受术后辅助性治疗时会出现多西他赛相关的体液潴留。 一般来说中、重度的体液潴留较为少见,据统计乳腺癌接受多西他赛患者约有0.8%、摄护腺癌约有1%、肺癌接受多西他赛患者约有1%、头颈癌与胃癌接受多西他赛患者约有1%。

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认识化疗药物脂质体阿霉素的不良反应-输注相关的急性反应

静脉输注脂质体阿霉素(Pegylated Liposomal Doxorubicin )既保留了传统化疗-阿霉素(Doxorubicin)的抗癌疗效,但却同时可以减轻阿霉素(Doxorubicin)的许多且常见的不良反应。通过脂质体递送的这种形式,将阿霉素(Doxorubicin)缓慢释放到正常组织细胞中,可以大幅减少阿霉素(Doxorubicin)的严重脱发、恶心和呕吐、心脏毒性和骨髓抑制毒性的可能性。且不慎外漏时也不会造成像阿霉素化疗药物的皮肤腐蚀性。 接受静脉输注脂质体阿霉素(Pegylated Liposomal Doxorubicin) 的患者,特别是首次脂质体阿霉素治疗的患者,可能会抱怨突然出现以下一种或多种的症状:潮红、面部肿胀、头痛、背痛、寒战、头晕(这点与轻度低血压的产生有关)、胸部闷痛和喉咙发紧,和呼吸急促等等不良反应。这些不良反应在医学上称为”输注相关的急性反应(Infusion-related acute reactions)”。 这种反应在化疗药物脂质体阿霉素的早期临床药物开发的研究中,首次被发现。当时化疗药物脂质体阿霉素透过” piggyback “给药(也就是将化疗药物脂质体阿霉素药物注入已经有的静脉输液管内),且快速给药。 进一步的临床经验证实,降低脂质体阿霉素的脂质体药物颗粒进入血流的速度,就会降低这种毒性。 如果使用的中央静脉输液管(例如:Port-A)输送脂质体阿霉素化疗药物,由于药物进入血液循环的速度较周边静脉给予更快,所以输液相关的急性反应可能会更频繁地出现。 脂质体阿霉素的输液相关急性反应基本上是很少发生,会发生的话,最有可能出现在第一次输注时,如果首次治疗没有出现,则在随后的疗程中往往就不会发生。 一项大型研究中, 705 名使用脂质体阿霉素治疗的患者中,仅有 48 名 (比例为6.8%) 中观察到输液相关的急性反应,并且仅在第一个治疗疗程中观察到。 而出现脂质体阿霉素的输液相关急性反应的患者,通常会描述出现类似”龙虾颜色的红” (lobster red),或出现广泛泛红的皮肤颜色,像是极度晒伤。这种潮红并不会瘙痒,虽然它可能会令患者感到担忧,但它通常会在几分钟内消失。 当使用生理食盐水去稀释脂质体阿霉素(也就是用生理食盐水泡置脂质体阿霉素),而不是葡萄糖溶液去泡置时,也会观察到了脂质体阿霉素的输液相关急性反应的现象,

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无法切除肝癌治疗的新选择-免疫加上口服抗血管靶向

过去对免疫检查点抑制剂疗法合并VEGFR2靶向药物的组合,在无法切除的肝细胞癌(uHCC),其疗效如何尚不清楚。 一项发表于2022年的国际性、随机、开放标签、3期临床试验目的在比较Camrelizumab(卡瑞利珠单抗;一种PD-1免疫检查点抑制剂)合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib(Apatinib,阿帕替尼)与sorafenib(nexavar),用于无法切除的肝细胞癌的第一线治疗之疗效,孰优孰劣。 患者依照1:1的比例随机分配至免疫靶向组或nexavar组。根据大血管侵犯和/或有肝脏以外转移、地理区域(亚洲与.非亚洲)和入组时的血清AFP(<400 vs.≥400 ng/mL)对患者进行分层。 该研究结果显示,共有543名患者被随机分配分别接受免疫靶向组(N=272)或 nexavar组(N=271)。 中位追踪的时间为 7.8个月,与nexavar组相比,免疫靶向组的治疗之疾病控制时间出现显著的改善(中位 5.6个月),nexavar组为3.7个月;免疫靶向组的治疗与nexavar组相比,显著减少了48%的疾病恶化风险。与nexavar组相比,免疫靶向组的治疗之整体存活时间出现显著的改善(中位 22.1个月), nexavar组为15.2个月;免疫靶向组的治疗与nexavar组相比,显著减少了38%的死亡风险。而治疗反应率及反应时间,也是Camrelizumab合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib明显处于优势。 严重等级副作用: Camrelizumab合并VEGFR2靶向药物Rivoceranib组和nexavar组分别有80.9%和52.4%,免疫靶向组有24.3%(3.7%同时使用两种药物)的患者因严重等级副作用而停止治疗,nexavar组组则为4.5%。 这是第一个证实PD-1免疫治疗合并VEGFR2靶向药物的治疗,可以改善无法切除的肝细胞癌(uHCC)的存活率的关键性试验。免疫靶向可作为无法切除的肝细胞癌(uHCC) 新的第一线治疗选择之一。 无法切除的肝细胞癌(uHCC)患者的5年生存率约为10%~18%。免疫检查点抑制剂单药物的治疗在该人群中仅显示出有限的疗效。然而,本次研究证实免疫检查点抑制剂和抗血管新生靶向药物的组合是无法切除的肝细胞癌(uHCC)的新有效治疗策略。 无法切除肝癌治疗的新选择-免疫加上口服抗血

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认识陌生的癌症-恶性肋膜间皮瘤及其最新的治疗方法

间皮瘤是一种发源于胸膜、腹膜、心包或睾丸鞘膜等部位间皮细胞的罕见癌症,其中,胸膜来源的恶性肋膜间皮瘤大约占了81%。 恶性肋膜间皮瘤的形成,或因为工作而暴露于石棉有很大的关系,但亦有部分的个案回顾其生活习惯及工作亦未曾与石棉扯上关系,怀疑是与小区感染的个案。 由于恶性肋膜间皮瘤起病隐匿,恶性肋膜间皮瘤(医学上称为malignant pleural mesothelioma, 简称MPM)诊断时多已经是晚期,导致治疗手段相对局限,且预后差,患者大致上的中位总生存期大约为12个月,5年生存率约为10%。 时至今日的癌症免疫治疗时代,抗PD-1免疫治疗药物nivolumab,搭配抗CTLA-4免疫治疗药物Ipilimumab(商品名:Yervoy、益伏)的双免疫治疗方案,很大程度地改善了MPM患者的临床预后,有望为患者带来更多的生存获益。 迄今为止规模最大的基因组研究证实,间皮瘤有显著的抑癌基因功能缺失。恶性肋膜间皮瘤的形成,或因为工作而暴露于石棉暴露密切相关,但间皮瘤的肿瘤突变负荷(TMB)比大多数实体癌症要来得低。 恶性肋膜间皮瘤常见的变异基因有:BAP1基因、CDKN2A(P16)基因和NF2基因等。虽然这些抑癌基因在恶性肋膜间皮瘤中经常发生改变,但研究显示,在恶性腹膜间皮瘤中可能存在致癌基因EWSR1的融合和ALK的融合,这些融合主要出现在没有已知石棉暴露史的年轻患者。目前而言,针对恶性肋膜间皮瘤的NF2和BAP1基因改变所开发的标靶治疗临床试验正在进行。 恶性肋膜间皮瘤常见的变异基因之一的BAP1,是间皮瘤中最常见的突变基因,BAP1基因的功能为调控多种基因的表达和转录调节,以及涉及DNA的修复,尤其是双键断裂。BAP1基因发生改变既可以出现在体细胞,也可以发生在胚系细胞,当BAP1基因有遗传性的突变时候,葡萄膜黑色素瘤、肾细胞癌等其他恶性肿瘤发生会增加,统称为BAP1肿瘤症候群。 如何借助影像学检查诊断恶性肋膜间皮瘤,计算机断层扫描是目前诊断和监控MPM治疗效果的标准像学检查学方法。而正子摄影对于确定MPM疾病分期方面至关重要,特别是手术前的评估。超过10%预计进行手术治疗的MPM患者,在术前评估检查时发现已经合并有胸外转移的疾病。此外,核磁共振对于MPM胸壁和膈肌侵犯程度的评估有一定的优势。 手术治疗恶性肋膜间皮瘤需要有完整的术前影像学分期,尽管手术目标是

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