台湾大健康

2025010702 1

陈骏逸医师介绍壶腹癌的诊断与治疗

血液肿瘤科 陈骏逸医师 壶腹癌的发生率,大约为每10万人中0.5~0.9例,预后相对较差,局部性壶腹癌的5年存活率为41%~45%,转移性壶腹癌的5年存活率为4%~7% 。大多数壶腹癌可以区分为肠道免疫组织化学亚型或胰胆免疫组织化学亚型;胰胆亚型的预后较差,中位存活期分别为为 72-80 个月 与 33-41 个月。这两种亚型尚无针对性的治疗,也没有足够的科学证据可用于具体的治疗建议在辅助或缓和疗护情况下制定。所以无法给予术后辅助治疗的明确建议,但目前壶腹癌治疗的决策应该在跨学科的整合肿瘤委员会中讨论,并且应该考虑组织学亚型。缓和治疗可以针对免疫组织化学亚型给予大肠癌、胰脏癌和胆管癌的策略。   目前壶腹癌的首选治疗方法是胰头根治性肿瘤手术切除术和系统淋巴结切除术。五年总存活率在 10% 到 75% 之间,取决于临床分期。     根据数据库中 5625 例壶腹癌的分析发现,组织学诊断为原发性腺癌。壶腹癌的解剖学定位非常接近胆总管、胰管和十二指肠的上皮细胞,这意味着所有三种细胞类型都可能与壶腹癌腺癌的起源有关。在此基础上,应该更详细地描述壶腹癌的组织病理学特征,将其分为肠亚型和胰胆亚型,但在组织病理学上较不可能对胆道和胰脏来源进行进一步的亚型分析。   除了部分十二指肠的壶腹癌外,肠亚型的壶腹癌也常出现,其组织形态与大肠癌相似,而胰胆管亚型的壶腹癌则类似胰脏癌和胆管癌的生长模式。仅凭组织形态学并不总是能够区分壶腹癌的亚型,因此可以借助免疫组织化学标记物进行染色。在这里,通常肠亚型的壶腹癌会表达结肠癌已知的标记物,例如CDX2和CK20,而胰胆亚型的壶腹癌则表达胆管癌和胰腺癌已知的标记物,例如CK7。但高达 20% 的壶腹癌其实是包括这两种亚型,称为“混合型”,目前尚无明确的诊断标准。   壶腹癌的亚型的会对预后有相关的影响:胰胆的壶腹癌的之中位数生存期为33-41个月,而肠道亚型壶腹癌则有72-80个月。但胰胆癌亚型的壶腹癌的存活率也明显优于胰脏癌。     分子基因学检测 助力壶腹癌的诊断

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2025010601 1

局部肿瘤的温热治疗 如何诱导抗肿瘤免疫反应的机制?

血液肿瘤科 陈骏逸医师   当将局部肿瘤加热至39-45℃范围内的温度,可以阻止癌细胞的增殖并杀死癌细胞,其对癌细胞之影响的程度取决于加热的温度和暴露在该温度下的时间的组合,它们一起被称之为热剂量。当癌细胞暴露在高温时,会发生一些变化。虽然加热会改变癌细胞膜的特性,导致细胞形态、细胞内钠和钙水平以及膜电位的改变。令人惊讶的是,这些现象都与癌细胞的死亡率没有很好的相关性,因此似乎不是热诱导细胞毒杀性的直接机制。   除了细胞膜外,癌细胞内的二级结构蛋白质被认为是对热最敏感的生物分子,蛋白质的变性可能会介导轻度高温所带来的许多影响。尽管DNA本身在39-45°C的温度下并不会损坏,但由于此时合成酶和聚合酶会变性和聚集,DNA的自身合成和聚合尤其对热更加敏感,这被认为对细胞的健康会有很大的影响。而负责其他重要细胞活动(例如 DNA 修复)的蛋白质功能受损,也可能与此有关。   一般来说,在足够的热剂量给予后,癌细胞会透过坏死(细胞迅速失去膜的完整性)或凋亡(触发程序性的细胞死亡),而每种死亡都有不同的免疫调节活性。   最初,局部温热治疗的目的只是烧掉癌细胞,将肿瘤清除,类似于手术。由于过去已知热剂量与细胞毒杀性之间存在着正相关性,因此人们认为加热温度越高,抗癌效应会越好。然而,在过去的20年里,越来越多的证据表明,加热肿瘤至39-45°C的温度范围,可以带来意想不到的好处,提高抗肿瘤的免疫力,在上述的范围内,不同温度下会发生不同的免疫活化机制(如下图 )。 局部肿瘤的温热治疗会诱导的不同免疫活化机制。 加热癌细胞会增加了 MICA(一种NKG2D 配体)和第一类 MHC 的表面表达,会因此使得癌细胞分别对 NK(自然杀手)细胞和 CD8+ T 细胞的裂解作用,更加敏感。 (B) 加热过的癌细胞会释放 HSP(热休克蛋白),进而活化 NK 细胞和 APC(抗原呈递细胞)。 HSP 含有潜在的肿瘤抗原,当APC 吸收了HSP-抗原复合物,会将其内的肿瘤抗原交叉呈现给 CD8+ T 细胞。 (C) 被加热的癌细胞会释放出外泌体。外泌体含有潜在的肿瘤抗原,当APC 吸收了肿瘤抗原,并将抗原交叉呈现给 CD8+ T 细胞。 (D) 肿瘤中的免疫细胞,例如 NK 细胞、CD8+ T 细胞和树突细胞(DC),也会因为被加热而并被活化。 (E)加热后,肿瘤内的血管系统会变得更具渗透性

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2024123108 1

局部复发性乳腺癌 肿瘤温热治疗有角色吗?

血液肿瘤科 陈骏逸医师   手术不可切除的局部复发性乳腺癌常常会导致危及生命的情况和生活质量的严重影响。大多数患者在复发前之主要治疗期间都已经接受过放射治疗,并且由于存在不可接受的放疗之累积毒性风险,可能会拒绝复发性乳腺癌之时使用标准剂量的再次放射治疗 (简称re-RT)。因此,有效的肿瘤控制常常无法达成。   给予轻度热疗(加热至39-43°C),即使在先前已经接受过放射治疗处理后,也可以显著减少再次放疗所需要的疗剂量和达成有效的肿瘤反应,且毒性是可接受的。再次放疗的相关急性和晚期毒性仅限于 1 级和 2 级。   大约有 75% 的原发性乳腺癌病例,可以透过乳房保留手术 (BCS) 切除肿瘤组织,而避免全乳房切除术。在标准程序中,BCS 之后会进行辅助放射治疗,使用 50-60 Gy 的放疗总剂量,以根除残余的癌细胞、并降低局部复发的风险。   早期乳腺癌筛检以及手术和放疗技术的改进,改善了乳腺癌局部复发的中位数发病率降低至每年 0.6%。然而,随着乳腺癌长期存活者数量的增加,日后局部复发风险的患者数量也会因此增加,从而导致局部复发率的中位数累积达到 6.2%。其中以停经前的三阴性乳腺癌患者,癌症复发率是比较高,而且复发的间隔时间也较短。 BCS 后首次出现的局部复发性乳腺癌通常会进行全乳房切除术治疗,在某些情况下甚至会进行再度的 BCS治疗,而后选择第二次辅助放射治疗,但必须权衡累积放射治疗之毒性,及其可能会导致严重副作用的风险。  

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2024123106 1

免疫疗法狂潮下 肿瘤温热治疗在癌症治疗中的作用

血液肿瘤科 陈骏逸医师   目前,根据价热的温度的不同,肿瘤温热治疗可分为热消融和轻度的肿瘤温热治疗。   热消融是将肿瘤内的温度升高到60°C以上,导致肿瘤中心区域直接坏死。相较之下,肿瘤温热治疗在相对较低的温度下进行,通常在 41-45°C 范围内,以诱导对肿瘤细胞的损伤。此外,温热治疗与放射治疗的联合治疗外,轻度温热治疗与化疗和免疫疗法在内的联合治疗方案,有更大的发展空间。肿瘤温热治疗可以作为放疗、化疗和免疫治疗中的辅助治疗,增强放疗的有效性,增加化疗药物的摄取,并透过诱导免疫原性细胞的死亡来重新编程肿瘤微环境,从而促进内源性免疫细胞的招募。   免疫检查点抑制剂开创了癌症治疗的新时代;然而,免疫检查点抑制剂的药物仅仅仅对部分的癌症患者有效。免疫检查点抑制剂治疗的疗效与肿瘤微环境有着密切相关。   长期以来,发烧被认为可以直接调节免疫反应,而肿瘤温热治疗引发的人造式的「发烧」,藉由提供热休克蛋白(HSP)的信号,以及随后激活免疫系统来调节肿的瘤免疫微环境。肿瘤温热治疗与免疫检查点抑制剂治疗结合有确切之潜在的协同效应。   肿瘤温热治疗成为一种能够防御癌症的治疗方法,而且肿瘤温热治疗成为一种可靠的治疗癌症方法,可以创建类似第一型的肿瘤微环境,亦即PD-L1 的过度表现和PD-L1富集的肿瘤微环境。   肿瘤温热治疗也可以上调免疫反应之共抑制分子的表达。研究表明,加热至37-49°C范围内,会先后上调癌细胞表面PD-L1和IDO的表达。他们发现,随着时间的推移,IDO 的表达在热处理后 48 小时会增加,然后在 72 小时减少。而PD-L1的表达则在72小时时表达量最高。此外,上调的PD-L1表现不仅出现在肿瘤边缘,而且在消融温度后远处的肿瘤中也会出现。上调的PD-L1、PD-1和Tim-3免疫反应之共抑制分子是一种细胞的保护反应,以避免过度的免疫活化或细胞受损时热休克反应的副产物。值得注意的是,肿瘤细胞上的共抑制分子上调,也会导致CD8的T细胞之免疫功能受损。然而,这种上调的免疫检查点分子可以被免疫检查点抑制剂药物所中和,这也就是免疫检查点抑制剂药物联合肿瘤温热治疗对于肿瘤的缓解,可以取得协同效应的原因。因此,肿瘤温热治疗可以创建具有高度肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的第I型肿瘤免疫微环境,非常适合癌症的免疫检查点抑制剂药物发挥治疗疗效。

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2024123104 1

肿瘤温热治疗可以增强免疫检查点抑制剂和免疫细胞疗法的抗肿瘤作用

血液肿瘤科 陈骏逸医师   众所周知,肿瘤温热治疗可以增强癌症放射线治疗和化疗的效果。   肿瘤温热治疗还可以增强标靶治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂的效果。   2005年6月至2023年12月期间,日本大阪的癌症免疫化疗中心治疗了3,419名晚期或复发癌症患者。 其中2,329名患者接受树突细胞治疗,治疗有效率达25.4%。有140例患者接受树突细胞疗法和免疫检查点抑制剂的药物合并治疗,其治疗有效率高达56.4%,免疫检查点抑制剂的药物治疗如果加入肿瘤温热治疗后,其治疗有效率可以从40.0%提高到57.7%。   肿瘤温热治疗之高温可以促进免疫细胞浸润于肿瘤组织,进而增强第一型的MHC及PD-L1。先前动物实验证实肿瘤温热治可以疗促进免疫细胞浸润,会增加 p-STAT1 和 IRF1,随后增加 PD-L1 蛋白的表达。   肿瘤温热治疗透过高温,导致免疫细胞加强浸润于肿瘤组织,以及 透过p-STAT1 和 IRF1 的路径,进而增加PD-L1 蛋白的表达,如此便能增加免疫检查点抑制剂的药物和免疫细胞疗法之抗肿瘤疗效。  

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2024123102 1

肿瘤之温热治疗可以分为三类

血液肿瘤科 陈骏逸医师 癌症免疫疗法在未来的癌症治疗中表现出巨大的潜力,但不幸的是,由于治疗效果低且可能存在严重的免疫毒性,临床上还不能广泛适用。原发性肿瘤消融和模拟​​转移性肿瘤抑制性肿瘤热消融和检查点抑制免疫治疗药物的组合,发挥了对肿瘤发生性和转移性的巨大潜力。…   目前,用于癌症治疗的局部肿瘤之温热治疗目的可用于消融,作为手术的替代方案,与化疗和/或放射治疗相结合,可以增强这些传统疗法的效果。   众所周知,免疫系统的活化对于治疗转移性癌症成是否成功,是至关重要的,透过对肿瘤加热,增强抗肿瘤免疫力的潜力,已成为癌症研究的一个不断增长的领域。目前,用于癌症治疗的局部肿瘤热疗要么用于消融目的,作为手术的替代方案,要么不太频繁地与化疗和/或放射治疗相结合,以增强这些传统疗法的效果。   对肿瘤加热,可以引发许多抗肿瘤免疫反应的不同机制,包括肿瘤细胞的损伤、肿瘤表面分子变化、热休克蛋白、外泌体、对免疫细胞的直接影响、肿瘤血管系统的变化。这些研究提供了证实,局部肿瘤温热治疗确实可以激活了各种全身性抗肿瘤免疫反应,从而减缓了肿瘤的生长。  

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2024123004 1

神经内分泌肿瘤治疗新曙光肽受体-放射性核素治疗(PRRT) 镏癌平(LUTATHERA)可治疗胃肠胰脏神经内分泌肿瘤

血液肿瘤科 陈骏逸医师 含有lutetium Lu-177 dotatate 成分的药品,也称为镏-177 标靶核种治疗,目前台湾上市的商品名称镏癌平(LUTATHERA),目前核准可以用于治疗成人无法手术切除或转移性之胃肠胰脏神经内分泌肿瘤,并建议用于肿瘤分化成度良好(G1 及 G2)、经体抑素类似物(例如:Sandostatin LAR)治疗后疾病仍持续恶化、但需要确认其体抑素受体(somatostatin receptor)为阳性。   也就LUTATHERA在台湾是核准用于治疗罹患无法手术切除或转移性、持续恶化、分化明确 (G1 和 G2) 且带有体抑素受体的胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) (包括前肠、中肠、后肠神经内分泌肿瘤) 成人患者。   Lutathera是一种放射性同位素药物,透过与一种称为生长激素抑制素受体的细胞结合而起作用,该生长抑素受体可能存在于神经内分泌肿瘤上。与受体结合后,药物进入神经内分泌肿瘤的细胞,通过辐射对肿瘤细胞造成损伤。   该项适应症是根据一项随机临床试验中,229例患有晚期生长抑素受体阳性GEP-NET的患者。试验中的患者联合使用Lutathera和octreotide(奥曲肽)或者单独服用octreotide。合并使用Lutathera和octreotide的患者与单独使用octreotide的患者相比,存活时间更长。这意味着接受Lutathera和octreotide治疗的患者,会比单独接受octreotide治疗的患者的肿瘤生长或病人死亡的风险较低。   另一项研究基于来自体抑素受体受体阳性神经内分泌的肿瘤,共计有1214名患者的数据,包括GEP-NETS,他们接受了Lutathera治疗。在360名GEP-NET患者中,有16%的患者报告完全或部分肿瘤缩小。   Lutathera的常见副作用包括白血球减少(淋巴细胞减少症),肝功能异常,呕吐,恶心,高血糖和低钾血症,某些血液或骨髓癌(继发性骨髓增生异常综合征和白血病)的发展,肾损伤(肾毒性),体内荷尔水平异常和不孕症。   Lutathera可能会对发育中的胎儿造成伤害; 应该告知女性对胎儿的潜在风险,并采取有效的避孕措施。使用Lutathera的患者接受辐射。其他患者、医护人员和家庭成员受到的辐射应根据辐射安全规范加以限制。   而跨领域团队 (MDT

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2024123002 1

肽受体-放射性核素治疗(PRRT)之镏癌平(LUTATHERA)治疗胸腺瘤案例分享

血液肿瘤科 陈骏逸医师   含有lutetium Lu-177 dotatate 成分的药品,也称为镏-177 标靶核种治疗,目前台湾上市的商品名称Lutathera,目前核准可以用于治疗成人无法手术切除或转移性之胃肠胰脏神经内分泌肿瘤,并建议用于肿瘤分化成度良好(G1 及 G2)、经体抑素类似物(例如:Sandostatin LAR)治疗后疾病仍持续恶化、但需要确认其体抑素受体(somatostatin receptor)为阳性。   也就LUTATHERA在台湾是核准用于治疗罹患无法手术切除或转移性、持续恶化、分化明确 (G1 和 G2) 且带有体抑素受体的胃肠胰神经内分泌肿瘤 (GEP-NET) (包括前肠、中肠、后肠神经内分泌肿瘤) 成人患者。   近年由于放射化学及药学的进步,以及各项临床试验的进行,新式的治 疗方式 「镏-177 标靶核种治疗(PRRT)」已经开始被广泛运用于神经内分泌肿瘤与摄护腺癌的治疗。在 2017 年新英格兰医学杂志上,Jonathan Strosberg 等人发表镏-177DOTATATE 治疗神经内分泌肿瘤的第三期临床试验结果,在治疗后第 20 个月时,接受镏-177 标靶核种治疗者之无恶化存活期比率有 65.2%,但未接受镏-177 标靶核种治疗患者仅有 10.8%,呈现极为明显的差异 。同样地在新英格兰医学杂志上 2021 年 Oliver Sartor 等人,发表另一种的镏-177 标靶核种治疗–镏-177 PSMA,其治疗晚期摄护腺癌的第三期临床试验结果,接受镏-177 标靶核种治疗者呈现约5.3 个月的无恶化存活期,并且可以因为接受镏-177 标靶核种治疗而延长 4 个月的整体存活期。 一名 47 岁男性在化疗失败后出现前胸壁复发性之胸腺瘤,并且同时伴随肋膜转移。 核子医学检查体抑素受体呈阳性,他被转诊接受肽受体–放射性核素治疗(PRRT) 之LUTATHERA。他接受了 4 次诱导性的LUTATHERA治疗和 2 次LUTATHERA的维持性治疗(总剂量,1000 mCi),并报告症状显著改善。而LUTATHERA用于在胸腺瘤治疗的应用值得进一步研究。   这位病人接受了4 次诱导性的LUTATHERA治疗(前2 个疗之每个疗程使用200 mCi,接下来2 个疗程由于血小板下降而减少剂量每个

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2024122509 1

骨头及软组织恶性肉瘤 可以用CIK免疫细胞治疗吗?

血液肿瘤科 陈骏逸医师 首先,谈什么是CIK细胞疗法? CIK细胞(Cytokine induced killer cell),又称细胞激素激活的杀手细胞,严格地来说,CIK细胞不是单一种的细胞,而是一群免疫细胞的混合体,CIK是一种特殊免疫细胞群,为T细胞、NK-T细胞和NK细胞的不同细胞族群组合而成,包含最重要的CD3+ / CD56+ NKT细胞。   CIK细胞治疗是高度安全、对MHC(主要组织兼容性复合体)分子并无限制性,且CIK细胞治疗有抗癌效果,可以改善人体的免疫系统、提高免疫力。目前研究证实CIK细胞治疗尤其对于癌症手术后或放化疗后患者效果更为显著,能消除残留微小的转移病灶,防止癌细胞的扩散和复发。临床研究也证实越早情况,CIK细胞治疗与标准癌症治疗合并一起下,会让标准癌症治疗疗效更明显。   关于CIK细胞制程 透过人体分离出来的免疫细胞,在体外加入数种细胞激素使其分化成CIK细胞,进行14-21天体外的培养与放大其细胞数目,进而制造出CIKCIK细胞治疗的制剂。尔后将CIK回输至癌症病人体内,当CIK细胞与病患体内的肿瘤细胞接触后,便可以将肿瘤细胞杀死及破坏。   已经有30余年的关于CIK细胞治疗的大量临床试验的研究数据,目前证实CIK细胞治疗应该是以互补的方式(而不是竞争角色)与其他癌症标准疗法互相结合,也就是高禾医院院长许庭源教授所提倡的“Add-on”的治疗模式,与现今最好的癌症标准中西医疗法互相搭配,可以因此让CIK细胞治疗更优化标准癌症治疗疗效,这也让CIK细胞治疗是目前对抗癌症的关键。

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2024122507 1

认识颈部脂肪肉瘤

血液肿瘤科 陈骏逸医师   恶性脂肪肉瘤最常见的部位是腹膜后和下肢,脂肪肉瘤大约占所有软组织肿瘤的15%,颈部脂肪肉瘤的盛行率仅占所有恶性间叶质肿瘤的2-9%。   颈部脂肪肉瘤最常见的症状是颈部出现不会疼痛之增大的肿块。大多数病变在临床上被诊断为良性,但此类肿瘤临床上表现的会与周围组织呈现相对固定的坚硬肿块,且生长速度上相对是快速进行。一般来说,患者在初次诊断时并不会有周边淋巴结或远程的转移。   为了明确诊断为脂肪肉瘤,可以将肿瘤组织进行了免疫组织化学检测, MDM2和细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4)的染色会呈现阳性。   头颈部脂肪肉瘤的肿瘤生物学行为与其组织学的类型与分化程度有密切相关。脂肪肉瘤的组织学类型分为非典型脂肪肉瘤、高度分化(或称为分化良好的)脂肪肉瘤、黏液样脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤。肿瘤组织学的分类具有预后上的意义,且癌症临床行为往往与脂肪肉瘤的细胞分化程度有关。   高度分化脂肪肉瘤是脂肪肉瘤最常见的实体,占了脂肪肉瘤的 30-40%。高度分化脂肪肉瘤具有局部的侵袭性,如果手术切除不完整,可能会复比较容易发,但其远程转移的倾向较低。现在已经明确,非典型脂肪瘤/高度分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤的细胞学特征就是 MDM2 和 CDK4 扩增。因此,透过免疫组织化学染色寻找脂肪肉瘤是否有MDM2 和 CDK4的表现,以及透过 免疫荧光染色(FISH)确认是否有两个基因扩增这,是脂肪肉瘤诊断的重要工具。  

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