台湾大健康 - 陈骏逸医师与你癌归于好

肺部及肋膜癌症肿瘤与的免疫组织化学染色特征整理

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文:癌归于好/中西医肿瘤专科陈骏逸医师免疫组织化学染色（immunohistochemical staining，简称IHC）属一种免疫染色（immunostaining），是在抗体上结合荧光或可呈色的化学物质，利用此经修饰后的抗体与生物组织中的抗原具特异性结合的免疫学原理，选择性地识别组织切片或玻片细胞中的抗原，检测细胞或组织中是否有「目标抗原」的存在；此方式不只可以用来测知抗原的表现量，也可观察抗原所表现的位置，并可提高病理诊断的灵敏度和特异度。免疫组织化学染色中，经人为制备修饰后的特异性抗体带有显色剂标记，如：酶、金属离子、同位素等；而待检测的细胞或组织的目标抗原，则可为任何能让抗体结合的物质，也就是具有抗原性的物质，包括：蛋白质、多肽、核酸、多醣、病原体等都可侦测。两者通过免疫学的抗原抗体反应和组织化学的呈色反应，再结合组织细胞形态学分析，对组织或细胞的抗原进行定位、定性及定量。免疫组织化学的优势在于专一性、灵敏度、简便快速以及成本低廉，所以广为医院采用，通常是藉由特定的肿瘤标记来筛选癌症。免疫组织化学染色法对基础研究及预防和诊疗上都是相当重要的一个方法。兹将肺部及肋膜的恶性上皮性癌症免疫组织化学染色特征做一个整理: 1.肺鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma) 免疫组织化学染色项目分析结果呈现阳性：高分子量角蛋白(HMWK；34βE12)，低分子量的角蛋白(35βH11)，CK5/6，P63，CEA，EMA，S-100，HPV 免疫组织化学染色项目分析结果呈现阴性：TTF-1，CK7 2.小细胞肺癌(small cell carcinoma) 免疫组织化学染色项目分析结果呈现阳性：广泛型CK、TTF-1，CgA，Syn、CD56、histamine，decarboxylase、CD117 免疫组织化学染色项目分析结果呈现阴性：CD45，CD99，P63 3.肺腺癌(adenocarcinoma) 免疫组织化学染色项目分析结果呈现阳性：CK7，EMA，CEA，TTF-1，SP(表面活性蛋白、surfactant apoprotein）A, B，P53 免疫组织化学染色项目分析结果呈现阴性：CK20，CDX2，vimentin，CK5，P504S 4.原位腺癌(adenocarcinoma is situ、A

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1-3期结直肠癌患者抽血检测微量残存疾病(MRD) 可提早发现复发

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发表于2023年医学期刊JAMA Oncology上的一份研究结果，该项研究是国际上首个应用聚合酶链锁反应（PCR）检测血液中迴圈肿瘤DNA(ctDNA)多基因甲基化的技术于大肠直肠癌复发预测和复发监测的多中心研究，提供了一个与现在已存在于市面上的检测微量残存疾病(minimal residual disease<简称MRD)技术方法相比，性价比更高的技术路径和解决方案，有望大大提高结直肠癌复发预测和监测的临床使用普及率，并显著改善病人的生存期和生存质量。市面上的检测微量残存疾病(minimal residual disease<简称MRD)技术方法大多是以高通量的次世代基因测序技术(NGS) 去检测ctDNA的突变，其流程复杂、时间冗长、成本较高，普适性略有不足。属于液态切片其中之一的多基因甲基化检测技术ColonAiQ®常艾克®，在前期的基础研究上已经进一步充分证实了检测迴圈肿瘤DNA甲基化在1-3期大肠直肠癌中的有临床应用的潜力，可以将复发风险分层、且具有指导治疗决策和早期复发监测的作用等，为这一无创性的血液筛查和监测技术纳入临床实践提供一定参考依据。且选择DNA甲基化作为新型MRD的生物标志物，相比于基因突变的检测，优势在于不需要做肿瘤组织的全基因组测序筛选，可以直接就用血液检测，而且避免因检出源自正常组织、良性疾病和克隆性造血的体细胞突变所导致假阳性结果。早先已经发现1-3期大肠直肠癌手术后1个月，检测迴圈肿瘤DNA结果是阳性的患者，其复发风险是阴性患者的17.5倍。若同时使用检测血液中之迴圈肿瘤DNA和癌胚抗原(CEA)检测，则阳性与阴性的复发风险比(HR)为19.0。而接受不同术后辅助治疗疗程与强度的大肠直肠癌患者，检测血液中之迴圈肿瘤DNA均与其预后有显著相关，且辅助治疗后检测血液中之迴圈肿瘤DNA仍然呈现阳性者复发的风险是阴性的13.8倍。大肠直肠癌患者接受根治性手术治疗后及后续追踪监控过程中，检测血液中之迴圈肿瘤DNA结果为阳性者，相较于阴性者的无复发存活率更差。甚至检测血液中之迴圈肿瘤DNA的分析结果可比影像学诊断最多提前20个月提示肿瘤的复发。

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胃癌双免治疗有无预测指标?

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文:中西医肿瘤专科陈骏逸医师晚期胃癌第一线疗法使用nivolumab合并化疗，相比于单纯化疗的治疗，整体生存期可以更长，但使用双免疫治疗nivolumab (保疾伏/纳武利尤单/欧狄沃)+ ipilimumab (益伏/YERVOY/伊匹单抗) 与单纯化疗的治疗相比，在CheckMate 649研究中，于晚期胃癌/胃食道连接部癌/食道腺癌患者中并未达到预期整体生存期的延长。但与单纯化疗相比，双免疫治疗的确可以有更持久的肿瘤缓解和更高的24个月存活率。双免疫治疗方案有无预测指标可以指导? 基因检测中的肿瘤突变负荷（TMB）指的是特定基因组区域体细胞非同义突变的个数，通常用每兆碱基有多少个突变来表示（mut/Mb），可以间接反映肿瘤产生新抗原的能力和程度，预测多种癌症的免疫治疗效果。高肿瘤突变负荷定义为≥199个突变/外显子组。通过肿瘤组织RNA测序去评估基因表达特征（GES）。分析了813例患者随机采用双免疫治疗或单纯化疗，366例患者TMB可以评估（45%为双免疫治疗，45%为化疗），402例患者的GES可以评估（49%为nivolumab+ ipilimumab，50%为化疗）。高肿瘤突变负荷组与低高肿瘤突变负荷亚组相比，双免疫治疗比起化疗可以有更持久的肿瘤缓解和更高的24个月存活率。多个GES亚组分析显示，相比于单纯化疗，双免疫治疗会再趋化因子高、Terg高、成纤维细胞和内皮细胞低者较为有效。 #双免疫治疗 #CheckMate649 #胃癌免疫治疗 #胃癌化疗 #Nivolumab #益伏 #YERVOY #ipilimumab #保疾伏 #OPDIVO #O药 #纳武利尤单抗 #欧狄沃 #伊匹单抗更多陈骏逸医师的癌症卫教影片请连接 https://mycancerfree.com/cn/videos-cn/ 更多肿瘤治疗相关信息请连接陈骏逸医师与你癌归于好https://mycancerfree.com/cn/home-cn/# 更多癌症病友需知请连接“全方位癌症关怀协会” https://www.cancerinfotw.org/index.php 欢迎参与脸书社团:陈骏逸医师的用心话聊俱乐部 www.facebook.com/groups/456281992960876/

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免疫药物帕博利珠单抗(Pembrolizumab)加化疗也可用于一线治疗晚期胆道癌

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来自加州大学旧金山市分校海伦·迪勒家族综合癌症中心的Robin Kate Kelley教授，在奥兰多举行的2023年美国癌症研究协会（AACR）年会报告了第三期随临床试验KEYNOTE-966的研究成果，KEYNOTE-966试验的目的在评估于化疗gemcitabine和顺铂的基础上，如果合并使用免疫药物帕博利珠单抗 Pembrolizumab是否能够比单纯化疗，更能够改善晚期胆道癌患者预后。KEYNOTE-966的研究结果也同步发表在《柳叶刀》（The Lancet）杂志上。胆道癌在全球发病率逐年上升。胆道癌指的是源于肝内或肝外胆管及胆囊的癌症，通常预后不佳且。目前标准治疗化疗gemcitabine和顺铂。然而，由于大多数的胆道癌具有免疫抑制的肿瘤微环境，但是单独使用免疫检查点抑制剂治疗的肿瘤客观缓解率并不算是太好。因此，KEYNOTE-966的研究在评估于化疗gemcitabine和顺铂的基础上，如果合并使用免疫药物Pembrolizumab是否能够比单纯化疗(gemcitabine与顺铂)，更能够改善晚期胆道癌患者预后。。该项研究是在全球175家医疗中心所进行，是个随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。研究进行期间是在2019年10月4日至2021年6月8日期间，收录1069例过去未接受过全身治疗、体能状况好的转移性或不可切除的胆道肿瘤患者。按照1：1比例随机分配接受化疗gemcitabine和顺铂(553例)与Pembrolizumab免疫药物加上化疗gemcitabine和顺铂（共536）。以整体生存期（OS）为主要研究终点，次要终点包括无疾病恶化生存期（PFS）、肿瘤客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

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抗PD-1、BRAF 和 MEK三药组合治疗BRAF V600E突变结直肠癌

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一项发表于2023年Nat. Medicine期刊(Nature Medicine volume 29, pages458–466 (2023))之第二期的临床试验评估BRAF V600E突变的结直肠癌且接受过至少一种治疗的患者，探讨并评估给予BRAF抑制剂、MEK抑制剂搭配免疫治疗(dabrafenib/ trametinib /sparatlizumab -PDR001)的疗效。该临床试验共入组37名患者。确认为治疗后的肿瘤缓解率为24.3%，疾病控制率为70.3%；其中32名为微卫星状态稳定患者的治疗肿瘤缓解率为28.1%，疾病控制率为71.9%。而未接受过BRAF靶向药物和免疫治疗的微卫星状态稳定患者中，抗PD-1、BRAF 和 MEK三药组合治疗后的肿瘤缓解率为25%，疾病控制率为75%。与过去已经接受过BRAF靶向治疗的患者相比，是具有优势的。

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术后辅助Pembrolizumab(帕博利珠单抗)免疫治疗减少非小细胞肺癌患者复发率

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文:癌归于好/中西医肿瘤专科陈骏逸医师美国FDA 核准免疫治疗药物 pembrolizumab（商品名KEYTRUDA）可以作为第IB 期（T2a ≥ 4 厘米）、II 或 IIIA 期的非小细胞肺癌患者，手术切除和含铂类化疗后的辅助治疗。该项适应症的核准主要是根据关键的第3 期 KEYNOTE-091 临床试验（也称为 EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15 – PEARLS）的数据。该临床试验主要疗效的结果指标是研究者评估的无疾病生存期（医学上简称DFS）。在手术切除后接受含铂类辅助化疗的患者中，与接续安慰剂相比，无论 PD-L1 表达的水平状态，免疫治疗药物 pembrolizumab可以将疾病复发或死亡的风险降低了 27%。无论 PD-L1 表达的水平状态如何，在手术切除后接受含铂类类辅助化疗的患者中，接续使用KEYTRUDA 组的中位 DFS 接近五年（58.7 个月），而安慰剂组是接近三年（34.9 个月），与安慰剂相比，有将近两年DFS （23.8 个月）的改善。而其中之未接受术后辅助化疗的 167 名患者 (占比14%) 的亚组，也进行探索性分析，此类患者接续使用免疫治疗药物 pembrolizumab并无法将疾病复发或死亡的风险降低。

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BRAF V600E基因突变的转移性肠癌双靶向加化疗有潜力突破困境

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Encorafenib (商品名Braftovi，康奈非尼)是一种BRAF激酶抑制剂,先前核准可以用于治疗具有BRAF特定突变的不可切除或转移性黑色素瘤。Encorafenib抑制编码B-raf蛋白的BRAF基因,而B-RAF蛋白是一种参与各种基因突变的原癌基因。 2020年4月9日，美国FDA核准Encorafenib与Cetuximab（商品名Erbitux）的合并治疗用药方案，用于BRAF V600E突变阳性之转移性之结直肠癌成年患者的二线以后的治疗。该适应症是根据第3 期临床试验BEACON 的试验结果，收录665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行分组试验，在 BEACON CRC临床试验中，encorafenib/cetuximab 治疗组的中位无疾病恶化生存期 (PFS) 为 4.3 个月，治疗的客观缓解率为 19.5%。在随后的encorafenib搭配 binimetinib 用于第一线治疗 BRAF V600E 突变之转移性结直肠癌患者的研究中（ANCHOR CRC临床试验），encorafenib搭配 binimetinib的治疗方案则显示出更长的中位 PFS( 5.8 个月)，治疗的客观缓解率为 48%.。 2023年胃肠道癌症研讨会(ASCO GI 2023)发表了最新的第3 期临床试验BREAKWATER(NCT04607421)的试验结果，将化疗方案 mFOLFOX6 或 FOLFIRI与encorafenib /cetuximab的组合治疗方案中，于 BRAF V600E 突变之转移性结直肠癌患者中观察到优质的抗肿瘤活性和安全性。 BREAKWATER(NCT04607421)的试验设计安全先导的探索研究，目的在评估Encorafenib /cetuximab抗加化疗的毒性，然后再进行第3 期的研究。安全导入试验中收录了 57 名患者，所有患者均具备有 BRAF V600E 突变型之转移性结直肠癌，既往都接受过全身治疗，疾病皆为可评估的，体能状态、骨髓、肝和肾功能良好。患者既往都未曾接受过 BRAF 或 EGFR 抑制剂的治疗，也未接受过oxaliplatin或irinotecan的化学治疗。有症状的脑转移患者、或式微卫星高度不稳定性(MSI-H)或肿瘤错配修复缺陷(dMMR)的患者被

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激素受体阳性乳腺癌又添新药抗体偶联药物Sacituzumab govitecan

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Sacituzumab govitecan (戈沙妥珠单抗，商品名Trodelvy)，该药物是一种抗体偶联药物(ADC)，主要以是针对Trop-2(人类滋养层细胞表面第二型抗原， Trophoblast cell-surface antigen 2)为标靶的单株抗体Sacituzumab与化疗药物SN-38连结在一起该的抗体偶联药物，增加对肿瘤细胞的专一性与治疗效果，并降低全身性副作用。 Sacituzumab会选择性结合在Trop-2表面抗原，TROP-2 在一般细胞表现较低，但在实体癌症细胞会大量表现，特别是在三阴性乳腺癌，TROP-2可以刺激癌细胞的生长。此外，在激素荷尔蒙受体阳性乳腺癌中，它也在肿瘤展过程中占了很重要的角色。 2020 年4月，sacituzumab govitecan获得美国FDA加速核准的适应症：可以将该药使用于过去曾经使用两种以上药物治疗之转移性三阴性乳腺癌的成人病患。因此让Sacituzumab govitecan成为全球首个获得核准用于治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物，通过特异性靶向Trop-2的单抗Sacituzumab将临床常用的大肠癌化疗药物irinotecan的活性代谢产物govitecan（SN-38）靶向运送到三阴乳腺癌的病灶，尔后于细胞内发挥其化学毒性杀伤的作用。此后，在欧洲肿瘤内科医学会 (ESMO) 2020年年会，之前已经宣布因为疗效出色而提前终止的第三期临床试验ASCENT研究的详细结果，也于大会首日粉墨登场。sacituzumab govitecan相比较于医生选择的化疗方案的对照可以组显著改善了患者的疾病控制时间（两组分别为5.6 与 1.7个月），整体存活时间（两组分别为12.1 与6.7个月），治疗有效率（两组分别为35%与 5%）。进一步证实了sacituzumab govitecan的临床益处，这项成绩的公布更支持sacituzumab govitecan治疗转移性三阴性乳腺癌的适应症，且在2021年FDA转换为完全核准sacituzumab govitecan用于治疗既往已经接受2种以上疗法的成人转移性三阴乳腺癌患者。好”神”就是”好神”。 2023 年 2 月 3 日美国食品药品监督管理局(FDA) 又核准了 sacituzumab govitecan可以用于无法切除的局部晚期或转移性的激素

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关于早期肺癌免疫治疗在2022年有哪些新的进展?

文:癌归于好/中西医肿瘤专科陈骏逸医师手术前使用免疫疗法提升肺癌患者存活率免疫疗法，就是让非小细胞肺癌病患在手术前数周，接受免疫检查点抑制剂疗法药物，它是一种能活化免疫系统，提升免疫系统攻击肿瘤的药物。过去研究报告指出，切除肿瘤手术前使用免疫检查点抑制剂疗法，可以更有效地活化免疫功能，使肺癌病人的免疫系统，除了消灭目标肿瘤的癌细胞外，还可能因为消灭了一些游离于血中的癌细胞，减少了日后血液中引起癌症复发和转移的因子。 CheckMate 816是一项随机开放性之第三期临床试验，此试验纳入358位第一B至三A期之可以手术切除之非小细胞肺癌的病人。手术前以1：1比例随机分配，分别给予每三周接受一次免疫检查点抑制剂 nivolumab 360 mg合并含铂类双化疗，共三个疗程；或是单独给予含铂类双化疗，共三个疗程，然后于6周内进行肺癌手术。手术后病人可以再接受辅助性化疗、放疗或化放疗。 CheckMate 816试验结果显示，化疗合并nivolumab与单用化疗相比，可显著延长无病恶化、复发或死亡之无事件存活期 (event-free survival, EFS) (中位数 31.6个月 vs. 20.8个月, HR 0.63)，提升2年的无事件存活率（event free survival, EFS）将近20%。也因此可以显著改善不同期数肺癌之病理学上完全肿瘤消失(pCR)比率 (24.0% vs. 2.2%, OR 13.94, 99% CI 3.49-55.75; p<0.001)，尤其是第一B之非小细胞肺癌的病人，理学上完全肿瘤消失(pCR)比率高达4成，另外不同期数肺癌之原发肿瘤之消退程度都较好。 CheckMate 816试验结果的次族群分析中，多数次族群皆倾向于并用nivolumab有较佳的无事件存活率及pCR，其中以亚洲人、第三A期患者与非鳞状上皮癌在无事件存活率上有达到显著的差异性；而pCR方面则是所有次族群均达显著的差异，仅非吸烟者未达显著差异。其他如整体存活时间、整体反应率、第二年无事件存活率等分析结果，都显示化疗合并免疫nivolumab较单独术前化疗好为。

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EGFR突变肺癌的第3代靶向药物 Aumolertinib的研究分析

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肺腺癌透过基因检测可以发现超过一半是EGFR基因突变，很多患者并非仅携带EGFR突变基因，还会有其它基因突变，形成了共突变局面。共突变的存在对药物选择和疗效带来了很大的影响。 Aumolertinib(原名Almonertinib，HS-10296)是一种新型的第三代EGFR 的靶向样，具有抗EGFR致敏突变和EGFR T790M突变的活性，对突变型EGFR的选择性高于野生型EGFR。2022欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia) 上aumolertinib报告了用于一线治疗EGFR突变伴有共突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究人员回顾性分析了52例使用aumolertinib于一线治疗EGFR突变伴有共突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。。结果为52例患者之中位年龄为65岁（32~84岁），61.5%为女性，84.6%接受过aumolertinib单一药治疗，5.8%接受过aumolertinib+bevacizumab治疗，9.6%接受过aumolertinib+pemtrexed化学治疗。其中接受aumolertinib单药治疗患者的客观缓解率和疾病控制率分别为65.9%和95.5%。

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