曾几何时，HER2阳性乳腺癌是乳腺癌所有分子亚型中预后最差的差，一旦处于转移性疾病状态，过去只有传统化疗的选项，导致其中位总体生存期只有15个月。
Trustuzumab是首款HER2单株抗体的标靶药物，该项药物的问世是实体肿瘤进入标靶治疗的最重要进展之一。抗HER2标靶药物搭配了化疗可以达到最大的治疗作用，这可能与HER2表达有一定程度的异质性有关，此外HER2过度表达细胞通常也具有较高的增殖率，所以对细胞毒杀性化学治疗有较高反应性。
有鉴于此，开发了抗体药物复合体(ADC)，这一类型的药物中结合了标靶药物、化疗这二种治疗的抗肿瘤特性。抗体药物复合体一旦接触到期药品所设计之癌细胞表面的特定作用点之后, 例如HER2阳性乳腺癌细胞的HER2受体，就会将抗体后面的化疗药物, 直接投放在到癌细胞里面。所以化疗药物就能够定点精准地去攻击癌细胞, 而不会生到正常细胞。其实这一类药物早已经出现在你我身边有好几年, 乳腺癌第一款较为多用的抗体药物复合体(ADC)，就是 T-DM1、Kadcyla、贺癌宁，主要是用于HER2型的乳腺癌病人, 疗效非常好.
近来这一年抗体药物复合体(ADC)的发展越来越多. 例如:针对膀胱癌的 Enfortumab vedotin，而Sacituzumab Govitecan更是可以用于三阴性的乳腺癌病人，相信在未来几年抗体药物复合体(ADC)将会爆炸式出现。所以我们应该要花些功夫好好地了解一番。
抗体药物复合体(ADC)的药效动力学
抗体药物复合体(ADC)是由人源化单株的抗体，主要是免疫球蛋白G（IgG），透过连接符与称为”载荷(payload)”的细胞毒杀性化疗药物相互结合。
正常情况下，抗体藉由抗原结合片段（Fab）去辨识以及结合癌细胞表面的靶抗原，透过内吞作用而去内化单株抗体的，经由细胞内的溶酶体进行蛋白质水解或酸化裂解”连接符”，进而在癌细胞内释放出载荷(payload)的细胞毒杀性化疗药物。这种靶点依赖性的活化驱动方式，让其更精准地对癌细胞发挥更专一性的细胞毒杀作用，因而可以有效减少药物的全身副作用。每款抗体药物复合体的药物属性皆不同，其治疗上的获益也颇为复杂。
抗体药物复合体如果具有穿透膜性的载荷可以在癌细胞内释放后，就可以透过” 旁观者效应”效应，将载荷(payload)上的细胞毒杀性化疗药物扩散到邻近部位和邻近细胞，诱导非抗原依赖性细胞毒杀作用。旁观者效应颇有类似中国成语典故的池鱼之殃，春秋时，宋国司马桓有宝珠，后因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲干池水，但寻珠不着，而池中的鱼却因此死亡。
这种旁观者效应被认为是某些类型的抗体药物复合体对靶抗原为低表达或是异质性表达的癌症，仍然具有治疗作用的潜力。而抗体的Fc段可以介导所谓的抗体依赖细胞毒作用（ADCC），也有助于抗体药物复合体的抗肿瘤作用。
由此可知，抗体药物复合体的抗肿瘤治疗作用和副作用，会与抗体药物复合体的连接符和载荷有密切相关，虽然抗体药物复合体所针对的特异癌抗原最常被强调，但连接符是能确保载荷在血液和非癌症环境中仍可将载荷(payload)的细胞毒杀性化疗药物紧密地绑在抗体上，避免细胞毒杀药物过早释放于非癌症区域，造成”良民”的伤害。
目前根据生化特性，连接符分为可裂解和不可裂解二大类。某些条件下，如肿瘤细胞或微环境中的蛋白酶、氧化还原环境、酸性pH值等，都可以协助裂解连接符能进而释放载荷。而不可裂解连接符则校靠癌细胞内的蛋白酶体去降解，才能释放载荷。
至于载荷则是强效细胞毒杀性化疗药物，分属不同类别的药物，包括微小管抑制剂、DNA插入剂和拓扑异构酶1的抑制剂。据估计，平均只有0.1%的抗体药物复合体能到达肿瘤区域，所以有效抗癌的载荷要能够在亚纳米摩尔的浓度诱导，就有强效的细胞毒杀作用。影响抗体药物复合体疗效的另一个重要因素就是药物抗体比（DAR），即也就是平均每个抗体所能够连接的细胞毒杀化疗分子的数量。
目前美国FDA已经核准用于治疗的HER2阳性乳腺癌的抗体药物复合体，如下列所示:
- Trastuzumab emtansine（T-DM1、Kadcyla、贺癌宁）
Trastuzumab emtansine（T-DM1）是首个核准可以用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的抗体药物复合体，也是最早核准可以治疗术前新辅助治疗后仍有残留疾病的早期高风险HER2阳性乳腺癌患者。T-DM1中的Trastuzumab透过不可裂解的N-maleimidomethyl连接符，去与强效微小管抑制剂DM 1化疗药物所连接，DAR为3.5，也就是平均每个抗体够连接3.5个DM 1化疗的药物分子。除了载荷本身具备的抗肿瘤作用外，而T-DM1保留了Trastuzumab的所有标靶抗癌功能，包括ADCC和致癌信号传递抑制的作用。
根据EMILIA和TH3RESA研究数据，T-DM1核准作为HER2阳性晚期或转移性乳腺癌的第二线以上的治疗。EMILIA是一项第三期临床试验，研究比较了T-DM1与Capcitabine/Lapatinib，分别治疗Trastuzumab搭配紫杉醇治疗失败的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌，探讨这种治疗的疗效，结果显示T-DM1可以有意义地延长病患的存活时间。
而TH3RESA研究中，则是针对多线治疗失败后的HER2阳性转移性乳腺癌患者，发现使用T-DM1治疗的获益明显优于传统的标准化学治疗。
至于为何获得核准?可以用于治疗术前新辅助治疗后仍有残留疾病的早期高风险HER2阳性乳腺癌患者。主要是根据KATHERINE研究的结果，T-DM1治疗后可以使得3年无侵袭性疾病生存率明显高于单独Trastuzumab贺癌平的治疗组，可以降低5 成复发的风险。
重要的是，T-DM1对HER2突变的乳腺癌似乎都有治疗作用，无论HER2扩增/表达状态如何，为未满足的临床需求提供了曙光。总体而言，T-DM1的副作用算是可以控制良好的，常见不良事件包括胃肠道毒性、神经病变和左心室射出率的下降，多为轻等程度。而相对严重且常见的副作用是血小板减少、肝功能异常。
- Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）
Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又叫做DS8201，商品名enhertu，第一三共制造），是FDA核准可以用于HER2阳性晚期或转移性乳腺癌的第二个抗体药物复合体，用于治疗至少接受过2种以上的HER2标靶治疗的晚期HER2阳性腺癌。与T-DM1一样，T-DXd也包含有Trastuzumab，但二者间有许多差异处。T-DM1的DAR为3.5，也就是平均每个抗体够连接3.5个DM 1化疗的药物分子，而T-DXd的DAR则高达8，，也就是平均每个抗体够连接8个deruxtecan的化疗药物分子。deruxtecan是载荷(payload)上的细胞毒杀性化疗药物，为一种强效拓扑异构酶抑制剂。此外，T-Dxd拥有可裂解的连接符，可以由癌细胞中本来就功能上调的组织蛋白酶和溶酶体酶所裂解。更何况其载荷是可以透膜，就会具有上述的旁观者效应，所以会对HER2表达异质性或是低程度表达的肿瘤细胞同时也具有治疗作用。这一特性是T-DM1所不具备，也解释了为什么T-DXd对T-DM1困难治疗的仍会很有疗效。甚至是在T-DXd与T-DM1的诸神之战，T-DXd更是远胜于T-DM1，完全取代T-DM1在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌的第二线霸主的角色。
而T-Dxd最常见的副作用是恶心和骨髓抑制，好在都是轻微程度，但间质性肺炎的副作用风险是值得高度关注，这种T-Dd所引起的间质性肺疾病，严重程度变化较大，所幸在临床使用经验越来越丰富下，这项副作用的程度与发生率，正在逐步趋缓与下降。
正在研究的HER2阳性乳腺癌的抗体药物复合体，如Trastuzumab duocarmazine（SYD985），它是由Trastuzumab、可裂解的连接符和属于载荷的duocarmycin化疗药（强效DNA烷化剂，以无治疗作用的前驱药形式seco-duocarmycin存在）组成。该药物的载荷可以透膜，有进入邻近细胞的潜力，不论HER2表达情况如何，SYD985也会具有上述的旁观者效应。在早期的期研究显示，SYD985的毒性尚属可接受，对HER2阳性和HER2低度表达的乳腺癌（定义为HER2 1+或2+/FISH未扩增）均具有治疗作用。
参考文献
Ferraro E, Drago JZ, Modi S. Implementing antibody-drug conjugates (ADCs) in HER2-positive breast cancer： state of the art and future directions. Breast Cancer Res. 2021;23(1):84.
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