JAMA Oncology（美国医学会杂志-肿瘤学卷）医学期刊于2023年发表了一篇题为“Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors for Treatment of Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer: A Review”。
介绍了CDK4/6抑制剂合并激素治疗在激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性晚期或转移性的乳腺癌治疗中取得了重大进展。在第一线/二线临床试验、CDK4/6抑制剂治疗后的总体生存期之结局和激素治疗敏感性以及相关的抗药机制和生物标记物，与CDK4/6抑制剂相关的内在亚型、副作用、辅助性试验、药物基因组学和种族的差异。
乳腺癌是目前全世界发病人数最多的恶性肿瘤，全球每年约有35万名妇女死于激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性晚期或转移性的乳腺癌治疗。此一类型的乳腺癌中，CDK4/6是癌细胞生长和分裂的关键重要的因子，用于调节细胞周期G1期向S期的限制点。而细胞周期蛋白D1的高度表达与更差的预后，以及激素治疗的抗药性有关。CDK4/6抑制剂目前上市的有3个，分别是palbociclib、abemaciclib、Ribociclib (击癌利)，他们常见的副作用是骨髓抑制、胃肠道毒性作用和肝脏毒性。
abemaciclib和Ribociclib合并激素治疗可以改善激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的整体存活时间，而palbociclib则未表现出让整体存活时间有延长的获益。还有一个主要问题是为什么部分CDK4/6抑制剂的药物在转移性环境中能持续改善疾病控制时 间，却不能改善整体存活时间，而且在术后辅助性治疗上不能改善侵袭性无病的生存期（IDFS），例如: palbociclib。palbociclib的这些表现让人联想到血管内皮生长因子受体(VEGFR)的标靶药物-bevacizumab，其可以改善改善疾病控制时，但未能改善整体存活时间，或术在后辅助性治疗上也不能改善侵袭性无病的生存期。 这些资料的呈现，肿瘤医师不应该认为可以恣意地互换性地使用CDK4/6抑制剂。应仔细咨询患者，并根据患者使用药物的可能副作用和观察到的整体存活时间方面的差异，来进行个体化治疗。
CDK4/6抑制剂合并激素治疗后病情恶化进展的时候，目前并无标准治疗的方法。选择上可以包括alpelisib 搭配Fulvestrant、Exemestane搭配mTOR抑制剂Everolimus，或是给予化疗。多项研究评估了激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者在CDK4/6抑制剂合并激素治疗后病情恶化进展的时候，改用单一的抗激素药物的治疗，其疾病控制的有效治疗时间短得惊人，只有大约2个月。
许多在前期研究中表现出抗肿瘤活性的口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)，其在CDK4/6抑制剂合并激素治疗后病情恶化进展的时候，仅仅显示出有限的临床活性。EMERALD试验结果显示,与标准激素治疗相比, 口服选择性雌激素受体降解剂-elacestrant可以显着改善疾病控制的时间 (分别是 3.78个月与1.87个月; HR：0.546), 该药最近被美国FDA核准可以用于治疗ESR1基因突变的激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌。
内在的和获得性的激素治疗抗药性，目前仍然是当下CDK4/6抑制剂应用的主要挑战。临床前和临床数据表明，CDK4/6抑制剂的疗效仅限于管腔型且Rb基因正常的乳腺癌，而Rb基因缺失会导致对CDK4/6抑制剂的原发性的抗药。在临床前模型中，CDK6和细胞周期蛋白E1（CCNE1）过度表达也会导致CDK4/6抑制剂的抗药。在PALOMA-3试验中, CCNE1升高的肿瘤也表达出与对palbociclib反应较差有相关性。而讯号途径PI3K/AKT/mTOR的启动也可能导致CDK4/6抑制剂的抗药。
CDK4/6抑制剂的抗药可以透过促进肿瘤抗原的呈递，和促进T细胞的调控来清肿瘤细胞除，增加免疫浸润，和触发T细胞活化来增强抗肿瘤的免疫。这些免疫通路的紊乱也可能会导致CDK4/6抑制剂的抗药。
有关CDK4/6抑制剂合并激素治疗的激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者中，乳腺癌的内在亚型的预后和预测价值的数据目前已经出现。在PALOMA-2和PALOMA-3临床试验中的管腔A和B亚型，均受惠于CDK4/6抑制剂合并激素治疗。而在MONALEESA试验中对PAM50固有亚型进行了回顾性生物标记物的分析，发现亚型之间对Ribociclib的反应存在着差异性；而HER2丰富型在激素的单药治疗时预后最差，但使用Ribociclib合并激素治疗时，减少了病情最后还是恶化或发生死亡风险，降低的幅度相对最大（HR: 0.39）, 而对管腔A和B亚型都具有显着的疗效优势，而基底样类型则无法获益。
在激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者中采取更个体化的CDK4/6抑制剂配方，存在有两个障碍。首先，当前对CDK4/6抑制剂的原发和继发性抗药性的生物学机制还不完全明确。其次，缺乏准确的预测性生物标记物。只有激素受体的表达和 Rb基因的突变被证明可以预测 CDK4/6抑制剂的疗效。尽管在激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者中，CDK4/6抑制剂合并激素治疗的关键性临床试验中确实有观察到整体存活时间方面有延长的的优势，但关于患者何时才是最佳地接受CDK4/6抑制剂治疗时机的1级证据仍然缺乏。
名为SONIA的第三期临床试验中比较了第一线和第二线使用受CDK4/6抑制剂在激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者中的应用，主要终点是第二治疗后的第二疾病控制时间。由于这项试验中最常用的是palbociclib，其所带来的疾病控制时间的改善，并没有转化为整体存活时间的改善。
此外，考虑到在第二治疗中继续使用其他CDK4/6抑制剂的新兴获益，需要凭借已完成和正在进行的研究（如MAINTAIN、PACE和POST-MONARCH）的结果，来解释SONIA试验的发现。
过去激素单药物治疗的荟萃研究分析显示，停经后激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者合并肝脏转移，其预后明显比没有肝脏转移要差。MONARCH2和MONARCH3的探索性联合性分析则显示，在具有侵袭性临床和生物学特征的患者亚群（例如肝转移）中，abemaciclib合并激素药物的治疗可以获得更大的获益。相较之下，在MONALEESA-2临床试验中，与其它受试者相比，新诊断为激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者，会从ribociclib合并激素药物的治疗中得到的总体存活率增加的获益是最大。
在停经后激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的早期乳腺癌患者中，评估了术后辅助CDK4/6抑制剂治疗的前瞻性试验，显示出了相互矛盾的结果。PALLAS试验（收录4600例）评估了在激素药物的治疗基础上搭配2年palbociclib治疗，无法改善2期和3期患者的侵袭性无病的生存期（IDFS）。在第二次中期分析时，研究因无效而停止。而PENELOPE-B试验（收录1250例）是一项双盲、安慰剂对照、第三期的期研究，评估了在对于手术前之辅助性治疗后并无达到病理学完全缓解的高复发风险患者，激素药物的治疗基础上搭配1年palbociclib并无法改善患者的侵袭性无病的生存期（IDFS）。
而MonarchE（收录5637例）试验是一项第三期临床试验，将激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的早期乳腺癌患者的高复发风险患者随机分配至单独激素治疗组，或是激素药物的治疗基础上搭配两年的ribociclib治疗。 在一项预先计划的疗效中期分析中，激素药物的治疗基础上搭配两年的ribociclib治疗才可以改善患者的侵袭性无病的生存期（IDFS）。（HR：0.713），2年IDFS率分别为92.3%和89.3%。在追踪42个月时，所有患者均已经停用两年的ribociclib治疗，侵袭性无病的生存期（IDFS）的获益持续增加（HR: 0.6642）。 4年时，IDFS的绝对差异增加到6.4%（分别是79.4%与 85.8%），而2年和3年IDFS的绝对差异分别为2.8%和4.8。
虽然与单独的激素药物治疗相比，CDK4/6抑制剂搭配激素药物疗法可能会增加毒性，但尚未观察到总体生活质量的下降。使用palbociclib和Ribociclib时，最常见的3级和4级副作用为中性颗粒性白血球减少症和白血球减少症（约50%~60%）。Ribociclib可导致心律不整之QTcF间期延长（在接受Ribociclib与Tamoxifen的患者中发生率约为16%，而Ribociclib与非固醇类芳香化酶抑制剂大约为7%）。以及肝功能异常，这是治疗中断的常见原因。
Abemaciclib与palbociclib和Ribociclib具有不同的药理学和毒性特征，即中性颗粒性白血球减少症发生率较低，但腹泻、恶心和较不常见的静脉血栓栓塞事件（大约有5%）较多。 腹泻通常是程度轻微的，很少因此导致药物剂量减少或患者住院治疗。然而，MONARCH 3试验中约有81%的患者报告腹泻（9.5%为3/4级）。
尽管CDK4/6抑制剂造成的颗粒性白血球减少症的发生率较高，但发热性中性颗粒性白血球减少症罕见，因为3~4级颗粒性白血球减少症而对剂量有所调整，对疾病控制上并无不良的影响。其它不常见但严重的不良反应包括间质性肺病/肺炎（1.6%）和静脉血栓栓塞事件（0.6%~5%）。
而药物基因组学和种族方面上的差异，各个CDK4/6抑制剂在药理学、作用靶点、中枢神经系统的渗透性和单药治疗的临床活性方面表现出有明显的差异。此外，亚洲患者与白人患者在药物代谢、遗传因素、营养状况和病理学特征上的差异也可能影响CDK4/6抑制剂的疗效。第一线使用CDK4/6抑制剂的临床试验，报告了亚裔和非亚裔患者的汇总出的疾病控制率的风险比上，存在有显着差异（分别为0.39与0.62）。亚洲患者的副作用发生率较高。针对PALOMA-3研究中的亚洲受试者的分析发现，palbociclib与fulvestrant的合并治疗是安全有效，但3级和4级中性颗粒性白血球减少症的发生率则比较高。
总结
CDK4/6抑制剂搭配激素药物疗法是激素受体阳性/第二型人类表皮生长因子受体（HER2）阴性的晚期乳腺癌患者的第一线与第二线的标准治疗，当前的临床试验反映了其对疾病控制时间与整体存活时间的改善和患者生活质量的维持。 然而，palbociclib在转移性疾病上似乎较无整体存活时间的改善，以及于术后辅助性治疗上的侵袭性无病的生存期（IDFS）方面也无改善的帮助，这表明各个CDK4/6抑制剂应该是不同。 对转移性和辅助性的临床试验中不相一致的结果更深入地理解，可以协助找出最有可能从CDK4/6抑制剂搭配激素药物疗法中获益的早期和晚期乳腺癌的患者，并优化治疗的顺序。
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