三阴性乳腺癌因为缺乏有效的标靶药物的靶点，化疗一直是主要治疗手段，但疗效不尽人意。随着科学技术的发展，医学界逐渐对三阴性乳腺癌分子分型的认识，基于分子分型的精准治疗成为三阴性乳腺癌主流趋势。
目前核准Enhertu(trastuzumab deruxtecan/T-Dxd/DS-8201)可以用于治疗过去在转移性疾病阶段接受过至少一种系统性治疗的，或是在术后辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，手术不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+但FISH为阴性）成人乳腺癌患者，这样的适应症也包括了部份三阴性乳腺癌，所以Enhertu为三阴性乳腺癌的精准治疗提供新的选择。我们从现有实证证据来分析Enhertu在三阴性乳腺癌中的应用以及三阴性乳腺癌用药选择，希望可以为三阴性乳腺癌患者带来更大的信息上的协助。
关于临床试验DESTINY-Breast04研究的回顾
目前核准Enhertu的主要是根据是第三期临床试验DESTINY-Breast04研究取得的积极有效的成绩。该研究收录了557例过去已经接受过1-2线化疗的HER2低表达之手术不可切除和/或转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例，随机给予Enhertu（5.4 mg/kg，1次静脉注射/每3周1疗程）或医生选择的经验性化疗方案（TPC）治疗。主要终点是荷尔蒙受体阳性族群的无疾病恶化生存期（PFS），关键次要研究终点为全人群的PFS、荷尔蒙受体阳性族群的总体生存期、全人群的总体生存期。
DESTINY-Breast04研究结果显示，与医生选择的经验性化疗方案相比，Enhertu治疗可以显著延长HER2低表达转移性乳腺癌患者的无疾病恶化生存期及总体生存期，且不受荷尔蒙受体状态阴性或阳性的影响。在荷尔蒙受体阳性族群中，Enhertu组中位PFS为10.1个月，医生选择的经验性化疗方案组为5.4个月（风险比=0.51，P<0.001），中位总体生存期分别为 23.9 个月和 17.5 个月（风险比为0.64；P=0.003）。
在全人群中，Enhertu治疗组中位PFS为 9.9 个月，医生选择的经验性化疗组为 5.1 个月（风险比为0.50；P<0.001），中位总体生存期分别为 23.4 个月和 16.8 个月（风险比为0.64；P=0.001）。
荷尔蒙受体阴性的族群中，Enhertu治疗组中位PFS为8.5个月，医生选择的经验性化疗组为2.9个月（风险比为0.46），中位总体生存期分别为18.2个月和8.3个月（风险比为0.48）。
在临床试验中，临床医师往往认为只有达到主要研究的终点要求才能让适应症获核准，所以面对临床试验DESTINY-Breast04的研究结果，部分医生可能会质疑，为何全人群的PFS是次要研究的终点，却可以让美国FDA批准适应症上市？在临床试验DESTINY-Breast04研究中全人群资料的结果是具有统计学效力，并且四个终点都可以得出确证性的结论，支持了该药物适应症获得核准。
此外，在样本量上，由于荷尔蒙受体阴性的族群是一个普通亚组，不需要单独计算其样本量，只需要基本符合目标人群的流行病学特征即可。根据研究显示，相较于三阴性乳腺癌，荷尔蒙受体阳性乳腺癌中HER2为低表达者在荷尔蒙受体阳性乳腺癌中是更为多见；大约90%的HER2低表达人群为荷尔蒙受体阳性乳腺癌，而三阴性乳腺癌仅占HER2低表达人群的10%左右。
如果强制要求针对荷尔蒙受体阴性受试者计算试验所需的样本量，那么临床试验DESTINY-Breast04研究所需要的整体样本量就会大大增加。而且从HER2低表达人群的流行病学比例去思考，筛选荷尔蒙受体阴性的受试者之难度是远大于荷尔蒙受体阳性受试者的，可能会导致研究入组因而无法完成，最终以放弃入组这部分患者作为结束，就会导致荷尔蒙受体阴性患者丧失可能受惠于Enhertu治疗的机会。所以，临床试验DESTINY-Breast04中荷尔蒙受体阴性患者入组的比例，完全是符合临床实务上所面对的HER2低表达人群的流行病学特征的，当中收录了60例荷尔蒙受体阴性受试者，数量既不会过少，导致其代表性有问题；也不会过多，导致研究进度的延迟。
而研究结果显示，Enhertu治疗荷尔蒙受体阴性人群，无论是PFS还是整体存活时间的改善程度都与整体人群的表现是一致。因此，Enhertu治疗可以让HER2为低表达的三阴性乳腺癌患者带来获益的结论，是客观合理的。
目前对于无遗传性BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者，HER2为低表达时候，可以在一线用化疗或免疫加化疗治疗失败后，而第二线优先选择Enhertu或是Trodevy (Sacituzumab govitecan/SG，是一种对Trop-2具有高度特异性的ADC的治疗)。当二线治疗的选择性，同时也引发了该如何做选择，才会使个别患者得到最大化获益的思考。目前，尚无比较这两个药物的头对头临床试验资料，但从已发布的研究结果数据显示，DS-8201在HER2低表达的三阴性乳腺癌患者的治疗上似乎更具有优势。
研究收录族群方面，在Trodevy的关键性3期临床试验ASCENT研究中，收录了过去曾经接受≥2线化疗的患者，中位治疗线数为4，未收录于2线治疗使用Trodevy的人群；Enhertu的关键性3期临床试验DESTINY-Breast04研究中，则有收录三阴性乳腺癌2线治疗使用Enhertu的人群。
而疗效方面比较，Trodevy治疗HER2低表达三阴性乳腺癌患者其中位PFS为6.2个月，而Enhertu治疗HER2低表达三阴性乳腺癌患者的中位PFS为8.5个月，而且Enhertu的疗程每3周静脉输注一次，临床用药模式相对更加便捷。
安全性方面，Trodevy治疗最常见的副作用为中性白血球减少（任意等级的比例为63%），其中≥3级中性白血球症减少为51%，6%的患者会发生≥3级发热性中性白血球减少。而Enhertu最常见的副作用为恶心（任意等级的比例为73%，≥3级有4.6%），还可能会引起间质性肺炎，但大多数是轻微程度，用药期间需要密切监测，积极管理。
总体来说，DESTINY-Breast04研究结果的发布，不仅打破了抗HER2治疗的“二分法”的格局，也为三阴性乳腺癌提供了新的治疗选择。
Enhertu治疗可以在HER2低表达乳腺癌患者有临床上的帮助，而且荷尔蒙受体阴性也可以获得与荷尔蒙受体阴性阳性人群相同一致的获益，三阴性乳腺癌在HER2低表达的患者其中位PFS有8.5个月，且安全性良好，用药也相对便捷，这也为三阴性乳腺癌且HER2为低表达乳腺癌患者提供了精准治疗上的新选择。目前且已获国际权威共识推荐用于三阴性乳腺癌的二线治疗之优先选项，。
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