Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a; T-DXd) (德喜曲妥珠单抗)和 T-DM1(kadcyla，台湾健保已经给付于HE2R-2阳性的晚期期乳腺癌) 都是 HER2 抗体复合体(ADC) 药物，虽然两者同样以 trastuzumab 做为导航目的，使用抗体将药物送至癌细胞内，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物上所携带的payload，有点类似巡弋飞弹上的核弹头，kadcyla 这个抗体复合体(ADC) 药物会将携带的payload的化疗药物DM-1，顺势送入HE2R-2阳性的癌细胞内。
而 DS-8201 在设计上做了进一步的改良；核弹头选择现行化疗很少使用的 DXd(Deruxtecan )做为 payload，除了考虑这种核弹头的药效更高、细胞膜的通透性较好、在体内停留时间较短之外，也希望藉此减少的治疗抗药性。这个抗体复合体(ADC) 药物与核弹头是以linker互相连结。而DS-8201 在设计上其Linker是由 cysteine为基础，藉此以化学键结抗体复合体(ADC) 药物，抗体复合体(ADC) 药物也是以 trastuzumab为主体且以此做为导航到HER-2目的的HE2R-2阳性癌细胞，当ADC药物顺利着陆在HE2R-2阳性的癌细胞表面上，之后会HE2R-2阳性的细胞给自行吞入，之后ADC药物顺势直捣黄龙，而这个携带核弹头的ADC药物，其核弹头上的连接符(linker)会被肿瘤细胞上高度表现的溶酶体酵素 (cathepsins B, L) 给切割，之后核弹头就会从ADC药物脱离，核弹头Deruxtecan会直接杀进癌细胞的细胞核内，然后利用Deruxtecan的药物特性，直接而无旁骛地干扰HE2R-2阳性癌细胞的细胞复制，造成HE2R-2阳性癌细胞的死亡及”绝子绝孙”。
我们都知道，标靶HER2的trastuzumab是IgG1单株抗体，trastuzumab的Fab段与HE2R-2阳性癌细胞表面的HER2结合之后，trastuzumab暴露在外面的Fc段会与自然杀手细胞(NK)、巨噬细胞等的免疫杀伤细胞会跟表面上trastuzumab外露的Fc受体相结合，进而诱导这些免疫杀伤细胞释放出杀伤癌细胞的物质，进而杀死癌细胞。这个作用机制就是鼎鼎大名的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）。需要指出的是，DS-8201 在设计上还是以trastuzumab为主体，仍然保持了trastuzumab的ADCC免疫毒杀作用
有句著名的成语”池鱼之殃”， 常常听到长辈而耳提面命，在路上若遇有人打架，千万别去凑热闹，以免遭池鱼之殃。此成语典出《吕氏春秋．孝行览．必己》。春秋时，宋国司马桓有宝珠，后因畏罪逃亡，投珠于池中。景公派人汲干池水，但寻珠不着，而池中的鱼却因此死亡。后世将此比喻受牵连而遭到的祸害。DS-8201 在设计上与T-DM1有一个最大的差异之处，就是它拥有这项让HE2R-2阳性癌细胞周遭的HE2R-2阴性癌细胞会受到”池鱼之殃”。这种武功也叫做“旁杀效应”，可能更容易让人心领神会。这一招武功密技可以说是”灰熊”厉害。我们都知道肿瘤是个非常复杂的组织，它的异质性常常非常高，即使是检测为HER2阳性的癌细胞，里面仍然会混杂有很多癌细胞HER2水平很低，甚至没有HER2的表达，也就是说HE2R-2阳性癌细胞周遭的邻居，可能许多芳邻都是HE2R-2阴性的癌细胞。按照常理，非HER2阳性的癌细胞，ADC药物无法导航到HE2R-2阴性的癌细胞，导致他们对HE2R-2阴性的癌细胞其实是没辄的。
但是DS-8201 在设计上做了进一步的改良；让它成为一个神奇的例外。由于DS-8201 在设计上连接符改良成是可剪切的，DS-8201进入癌细胞之后，携带的核弹头会与抗体解除了”人与人”的连结，各自独力行动。而其所携带的核弹头具备特殊的脂溶性，它可以自由穿透由脂质所形成的细胞膜，所以该核弹头可以跑到HE2R-2阳性癌细胞的外面，进而”与邻为祸”。如此一来HER2阳性癌细胞周围的HER2低表达癌细胞就会遭受池鱼之殃了，因为核弹头就是化疗药物，而且是强力核爆弹，既能从癌细胞出来，也就能自由进去，因此周边的HER2低表达的癌细胞，就会被该化疗药物一并击杀，管你HER2阳性还是阴性，我通通给你这些癌细胞乱炸一通。目前另一种用于乳腺癌治疗的ADC类药物T-DM1就不具备这种旁杀效应。
而DS-8201 在设计上也增加了该药物于血液中的稳定度，减少药物在达到肿瘤细胞前渗出的状况，更增加其作战效率。此外，设计上也增加了 ADC 的平均药物携带核弹头的含量 (drug antibody ratio, DAR) 。从T-DM携带的3.5个化疗药物，至DS-8201 在设计上已经可以携带 7-8 个化疗药物，无形中更提高毒杀肿瘤的效力。
如上所述，核弹头Deruxtecan拥有高效的细胞膜穿透能力，再加上一个抗体搭载8个毒性分子的高DAR比例，以及强大的抗癌活性，让大规模的核弹头Deruxtecan可以进入体内，顺势也针对HER2低表达癌细胞执行旁杀效应，让抗癌效力发挥的淋漓尽致。
看到这里，你可能就要担心了，DS-8201所携带的核弹头Deruxtecan会不会“杀红了眼”，会不会更容易将肿瘤组织周边的健康细胞也误杀了呢？甚至DS-8201所携带的核弹头Deruxtecan会否进入血液，随着血液循环危及其他的组织或器官，导致严重的毒副作用呢？研究人员设计药物时候考虑到了这个问题，所以他们让该核弹头Deruxtecan的半衰期特别短，在循环中的半衰期只有1.37小时。正如研究人员所愿，研究数据也表明，DS-8201对HER2阴性细胞的影响仅在HER2阳性细胞相邻的细胞中观察到，而远处的细胞不会受核弹头Deruxtecan影响；或者说是仅在肿瘤微环境中检测到核弹头Deruxtecan的细胞毒杀性作用。而且临床研究的毒副作用数据也支持这一研究结果。
DS-8201单药或者联合其他免疫治疗等其他疗法在胃癌、乳腺癌、大肠癌、肺癌，甚至是许多癌种中都开展临床研究。第二期名为 DESTINY-Breast 01 临床试验结果显示，在接受过多线治疗(治疗中位数是接受过 6 线)的 HER2阳性的转移性乳腺癌患者患者，DS-8201单药的治疗效果为疾病控制时间高达 16.4 个月，更有傲人的 60.9% 的肿瘤反应率 (objective response rate, ORR)，这样的结果使美国 FDA 及日本厚生劳动省于2019年12月同意加速核准该药物的上市，做为接受过至少两线治疗失败的 HER2阳性的转移性乳腺癌患者的治疗选择。
除了在晚期乳腺癌的治疗上大放异彩之外，目前DS-8201单药或者联合其他治疗于HER2阳性乳腺癌的三线、二线和术前新辅助的治疗，以及HER2低表达接受过化疗或未化疗的乳腺癌患者的治疗正在紧锣密鼓地开展相关的临床研究。
在此之前晚期HER2阳性乳腺癌的标准第2线治疗是T-DM1(kadcyla)，而DS-8201单药在接受过至少两线治疗失败的 HER2阳性的转移性乳腺癌患者的治疗效果，更是发光发热。所以可否将其放在晚期HER2阳性乳腺癌的标准第2线治疗选择清单呢? 而DESTINY-Breast 03这项第三期临床试验，目的就是头对头比较DS-8201与T-DM1晚期HER2阳性乳腺癌的标准第2线治疗角色，孰重孰轻?
这个DESTINY-Breast 03临床试验是乳腺癌领域中两大ADC药物之间的首次头对头的比较性研究，也是全球在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中第一个挑战T-DM1霸主角色的临床试验，确实具有开创性的意义。在2021 ESMO年会中，该研究也被大会认定为该年度最具突破性价值的医学研究。该次公布的中期分析数据如下:
DS-8201单药组的中位疾病控制时间尚未达到可以分析阶段，但T-DM1组的中位疾病控制时间则是6.8个月，与过去研究数据一致。显示DS-8201单药较现今标准治疗T-DM1可以显著降低疾病进展或死亡的风险高达72%，统计学差异性和临床意义上都是相当显著得。研究者评估DS-8201单药和T-DM1组的疾病控制时间分别为25.1和7.2个月，作为验证性次要终点，进一步支持了主要终点结果的稳健性。
根据上述研究结果，DESTINY-Breast 03研究进一步确立了病控制时间在HER2阳性晚期乳腺癌中的疗效，为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的二线治疗的选择。2022年1月17日， DS-8201获德美国FDA授予优先审查，适应症为用于既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的治疗。
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