文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
免疫治疗改变了许多种癌症的治疗格局。
但是尽管患者可能一开始对免疫检查点抑制剂的免疫治疗有反应，随着治疗的持续，部分会出现后天性耐药的机制。
举例来说:KEYNOTE- 006研究中，一开始对免疫检查点抑制剂-pembrolizumab帕博利珠单抗的治疗产生客观反应的患者，在治疗2年的时候，超过20%的患者会发生疾病恶化，也就是出现后天性耐药的机制。
要如何克服出现后天性耐药的机制?成为目前的重要问题。
首先是要克服B2M(beta2-microglobulin)的功能缺失
透过对出现后天性耐药机制的患者，其基础值和出现后天性耐药后的组织切片，进行基因检测发现后天性耐药的机制，可能涉及部分亚克隆的丢失和新型基因异常的出现。其中透过拷贝数的中性杂合性缺失（cnLOH）而导致的B2M基因功能缺失，则在出现后天性耐药的机制中可能发挥到重要的作用。
于抗原递呈的过程中，第Ⅰ型主要组织兼容复合物（MHC-Ⅰ）会和抗原相结合，CD8+T细胞则通过T细胞受体（TCR）和CD8分子去辨识MHC-Ⅰ/抗原的复合物。这一过程还需要B2M等辅助因子的参予协助。而当B2M发生拷贝数的中性杂合性缺失（cnLOH）后。很可能造成抗原递呈的过程有所损害，进而出现后天性免疫治疗耐药的机制。
由于抗原递呈的过程中的B2M通路在后天性免疫治疗耐药的机制具有重要作用，因此克服B2M功能缺失的疗法有望克服后天性免疫治疗耐药的机制，主要的治疗策略是活化其他不需要依赖MHC-Ⅰ去辨识肿瘤细胞的反效性免疫细胞，例如自然杀手细胞，则可在无MHC-Ⅰ的情况下就可以活化受体，另外CD4 +的T细胞是需要MHC-Ⅱ的辅助，反而也不需要MHC-Ⅰ。
初步研究发现Bempeg-aldesleukin（NKTR214）可以通过CD4和NK细胞去逆转B2M功能缺失所造成的后天性免疫治疗耐药的机制。
NKTR214是一种针对IL-2通路的激动剂，透过靶向在存在于NK细胞和CD4 T细胞等表面上的CD122特异性受体而活化这些免疫细胞。以B2M基因敲除模型上，显示出其对PD-1免疫检查点抑制剂有耐药性，而NKTR214单药或合并了PD-1免疫检查点抑制剂时，则反而显示出有显著的肿瘤抑制能力。
再者，藉由再活化干扰素的信号通路来克服后天性免疫治疗耐药的机制。
基因JAK1/2杂合性缺失会导致干扰素–γ信号通路的异常，进而于PD-1免疫检查点抑制剂有耐药性中起到重要作用。因此，再活化干扰素的信号通路可能有助于恢复PD-1免疫检查点抑制剂的敏感性。
Toll样的受体（TLR）激动剂使用在肿瘤内注射疗法，是一种恢复干扰素信号通路的方法。CMP-001是一种TLR9激动剂，在经过PD-1免疫检查点抑制剂治疗后有耐药性的患者中，CMP-001瘤内注射合并免疫检查点抑制剂-pembrolizumab全身使用，可以诱导部分患者出现了持续而显著的肿瘤缩小，且在肿瘤完全缓解的患者中发现，联合疗法可诱导肿瘤中CD8+T细胞数量上的增加和PD-L1表达的上调。
关于PD-1免疫检查点抑制剂治疗的抗肿瘤活性，是需要肿瘤内预先存在有被PD-1卡关的T细胞。抗原提呈机制异常或干扰素–γ受体信号通路出现功能缺失性突变，都可能是介导PD-1免疫检查点抑制剂治疗的原发和继发性耐药的机制，也就是肿瘤产生免疫逃逸的机制，同时也为如何逆转免疫疗法耐药的机制提供了思路。
因此，合并治疗的策略有助于改善耐药的机制的抗肿瘤活性，研究显示诱导NK细胞和CD4 +T细胞的免疫反应，以及诱导干扰素之发炎性肿瘤内反应等，可能是克服耐药的机制的有效方法。
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