文: 陳駿逸醫師
三阴性乳腺癌癌友面对即将出现的第一个健保给付靶向药物 妳应该知道的事??
据可靠消息指出，一个值得三阴性乳腺癌癌友强烈关注的医药讯息，台湾健保即将于近日内可能会健保给付第一个可用于三阴性乳腺癌的靶向药物。
众所周知，乳腺癌是一个高度异质的疾病，目前HER-2阳性乳腺癌、荷尔蒙受体阳性乳腺癌目前健保已经给付了超级神药级的” HER-2靶向药物”(例如:trastuzumab、pertuzumab、lapatinib)，以及CD4/6靶向药物”(例如:palbociclib、ribociclib)与TOR靶向药物”(例如:everolimus)。
有鉴于此，过去三阴性乳腺癌癌友一直有同病但不同命的感觉，为何都是乳腺癌，他们always都只有化疗药物的治疗选项，了不起近年来有免疫检查点抑制剂药物的新选项，但这只有部分人士适合使用，最重要所费不赀且健保无给付，最重要的是目前免疫检查点抑制剂药必须搭配不太令人”心旷神怡”的化疗。反观荷尔蒙受体阳性的转移性乳腺癌，只要是停经后、HER-2受体阴性、且ER表达大于30%者，就可以第一线健保就给付妳使用高效能微小毒性的口服CD4/6靶向药物”(例如:palbociclib、ribociclib)，更有意思的是如果药效持续者，健保还给付妳2年的”免化疗”的治疗。走笔至此，积极抗癌的三阴性乳腺癌的资深癌友癌友会强烈抗议， 对于三阴性乳腺癌的治疗历程中，似乎就是一连串的毒杀性化疗穿插其中，无从其他”免化疗”的治疗选择，不仅疗程痛苦，更令人扼腕的是，最后的三阴性乳腺癌之整体寿命都不是太理想，在第四期者平均很少超过2年。
如果信息属实，三阴性乳腺癌癌友的命云应该可以有些改变，而且在部分合乎健保规定的癌友，我们的健保可能会给付三阴性乳腺癌可以使用的靶向药物，那就是PARP抑制剂-olaparib(药物仿单信息请至http://cancerfree.medicalmap.tw/bencandy.php?fid=283&id=3790
这个台湾三阴性乳腺癌癌友引领企盼许久的PARP靶向药物，其实早在2018年1月12日，美国FDA就核准使用于特定遗传基因BRCA1/2突变乳腺癌，这是第一个官方核准使用于特定遗传基因BRCA1/2突变乳腺癌的治疗药物，此后还有 talazoparib 也被官方核准使用于特定遗传基因BRCA1/2突变乳腺癌的治疗药物。但美国FDA建议选择olaparib、 talazoparib治疗的特定遗传基因BRCA1/2突变乳腺癌患者，特定遗传基因BRCA1/2突变存在与否需要根据于美国FDA核准之Myriad 基因公司的专利性BRAC Analysis CDx的基因检测结果，而且结果属于生殖细胞的BRCA基因突变方可使用。
关于三阴性乳腺癌靶向药物PARP抑制剂-olaparib目前即将给付(请参考最后健包署的网站公布信息):
(1)单独使用于曾接受前导性、术后辅助性或转移性化疗，且具生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变之三阴性(荷尔蒙接受体及 HER2 受体皆为阴性)转移性乳腺癌病人。
也就说申请药物使用时候，必须符合下列条件:
三阴性乳腺癌病人，也就是病理切片报告上的荷尔蒙接受体(ER与及 HER2 受体皆为阴性的乳腺癌，而且是转移性乳腺癌，亦即是第四期乳腺癌，指的是有远程器官或淋巴接转移的乳腺癌。
只被核准单独使用PARP抑制剂-olaparib。目前实证医学也不建议PARP抑制剂联合化疗。
关于有需要使用过化疗的规定。也就是先前可能是1-3期三阴性乳腺癌病人，且1-3期期间有使用过前导性、术后辅助性化疗的疗程与医疗纪录，但后来不幸复发转移成第四期乳腺癌，则可以在第四期乳腺癌优先于第一线治疗就可以向健保署提出项目申请。但是如果一开始确诊为三阴性乳腺癌，且一开始就是第四期三阴性乳腺癌的病人，就需要先前有接受过专为转移性乳腺癌的化疗后，才可以向健保署提出项目申请。
最后是最重要的给付条件，那就是具备生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变之三阴性乳腺癌。还记得好莱呜女星安洁莉娜.裘莉预防性切除乳房及卵巢的娱乐星闻吗? 裘莉就是经由检测遗传性癌症基因的平台，才确定本身是具备生殖细胞BRCA1/2 致病性突变的带原者，为避免母亲、阿姨罹患乳腺癌的事件重复发生在裘莉身上，所以裘莉预防性地进行拆除定时炸弹措施，预防性切除乳房及卵巢。这个事件告诉我们乳腺癌患者确实有5-10%是因为遗传性癌症基因突变所导致，其中最常造成乳腺癌的遗传性癌症基因就是BRCA1/2基因，这2个基因产生病性或疑似致病性突变会造成带原者终其一身罹患HER-2阳性乳腺癌、荷尔蒙受体阳性乳腺癌以及三阴性乳腺癌；其中以三阴性乳腺癌中约有10-20%的癌友经过检测遗传性癌症基因，会发现具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变。
目前常说的BRCA突变包括两个基因的突变：BRCA1 和BRCA 2，BRCA1
位于17q21，BRCA2 位于13q12。这两个基因的主要作用是他们编码的 蛋白通过同源重组(HR)通路参与DNA双链(dsDNA)损伤修复。功能性 BRCA蛋白能够调节细胞生长、幷且防止可能导致肿瘤生长的异常细胞 的分裂。而该基因的突变则会导致自身的损伤修复机制损伤。而导致癌 症的高发。而对具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变之带 原者的调查发现其终生的肿瘤发病风险也明显增加。
然而并不是所有的三阴性乳腺癌患者都具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变，而且向健保署提出项目申请olaparib时候，一定需要证明自己本身具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变，方可有机会核准使用。那要如何知道自己是否具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变呢?其实目前要确认自己是否真的具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变，要注意两个要素:首先，要选择正确有公信力的检测，由于检测费用目前可能健保未给付，’而且目前台湾对于基因检测的认证制度尚在进行中，所以病友要选择基因检测的平台要审慎评估，因为BRCA1/2属于相当大的基因片段，建议一定要用NGS及MLPA技术皆有的检测平台，而且不是有所有突变的基因都是致病性或疑似致病性的突变，判定是否是致病性或疑似致病性的突变，需要强大的生物讯息分析团队与料库，目前为止，台湾这两方面的水平可以说是高度参差不齐，癌友一定要小心再小心。也正因为如此，美国FDA就规定的较为严谨，仅实行Myriad 基因公司的专利性BRAC Analysis CDx的基因检测结果，作为确认生殖细胞的BRCA基因突变的伴随是诊断平台。
再加上如果未能正确找出适合该药物的病友，不只会延误治疗契机、破坏健保照顾癌友的美意，由裘莉事件来看，更会让周遭亲人失去提早预防癌症的契机；如果伪阳性发生，很可能会浪费医疗资源或是延误治疗契机。所以相关检测问题，建议咨询有开设基因检测特别门诊的医疗单位。
第二个就是目前健保规定是具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变之三阴性乳腺癌患者，方可有机会申请，不似卵巢癌患者如果想申该药物使用，先决条件是体细胞或是生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变患者。所以三阴性乳腺癌患者只需要检测是否具有生殖细胞BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变，这部分检测的检体只需采集受检者的血液或是唾液即可，拿肿瘤组织检测目前只能确认体细胞是否有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变，无法直接证明生殖细胞是否具有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变。
至于生殖细胞不具有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变，但确认体细胞是否有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变的三阴性乳腺癌，或是生殖细胞具有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变的其他类型乳腺癌，虽然健保未能给付，但2018年1月FDA批准PARP抑制剂可以使用生殖细胞是否具有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突变 HER2-转移性乳腺癌的治疗。如果过去在新辅助，辅助和转移性乳腺癌阶段接受过化疗，荷尔蒙受体阳性乳腺癌患者既往曾接受荷尔蒙、HER2靶向治疗或被认为不适合接受荷尔蒙、HER2靶向治疗，是否可以使用PARP抑制剂，建议咨询有开设基因检测特别门诊的医疗单位。
(2)须经事前审查核准后使用，每次申请事前审查之疗程以 3个月为限，再次申请必须提出客观证据（如：影像学）证实无恶化，才可继续使用。
目前研究显示，传统上使用化疗，肿瘤有效控制比例仅三成；而使用PARP抑制剂在具有BRCA基因突变的三阴性乳腺癌患者，能使肿瘤缩小机会高达六成，是单纯化疗的2倍。针对Olaparib用于治疗乳腺癌的安全性和有效性，主要是立基于收录了共302位HER2阴性转移性乳腺癌合并生殖系BRCA突变的随机临床试验。那项研究结果指出，服用Olaparib后会让HER2阴性转移性乳腺癌具有生殖细胞的BRCA1/2 突变的患者的中位无疾病恶化存活时间为7个月，而对照组之仅接受化疗的患者的无疾病恶化存活时间则为4.2个月。三阴性乳腺癌患者越早使用PARP抑制剂，甚至能延长病人整体存活率，对疾病有效控制率长达一至二年。
每日最多使用 4 粒。
目前建议口服olaparib，。建议剂量为600mg (应使用兩粒150mg锭剂)，每日口服兩次，随餐或空腹服用，每日总剂量 600 mg。如果错过一剂 Lynparza，于下次服药时间服用下一剂。应完整吞服整粒锭剂，不可咀嚼、压碎、溶解或剥半。
大家一定会关心的副作用，Olaparib常见的副作用包括贫血、嗜中性粒白血球减少症，白血球减少症、恶心，疲劳，呕吐，感冒（常为鼻咽炎），呼吸道感染，流感，腹泻，关节疼痛（关节痛/肌痛），异常味觉（味觉障碍），头痛，消化不良（消化不良），食欲下降，便秘和炎症以及口腔溃疡（口腔炎），但大多是轻微且可以处置的。
新闻联结
https://udn.com/news/story/7266/4843624
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