癌症治疗领域极负盛名的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2022年年会中，Scott Kopetz教授，口头报告了其研究团队，根据名为BEACON临床试验结果， BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌因为药物治疗产生的获得性耐药基因组机制的研究探索成果，该项研究之结果有望可以协助这部分患者，更好地指导其后续的治疗。
BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌在晚期肠癌中的发生率大约是8%，是预后不良的代表，与高年龄患者、女性、肿瘤原发于右半结、微卫星高度不稳定（MSI-H）等因素有相关性。且BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌疾病进展快、对化疗反应不佳，所以一直是临床治疗上的难点和研究的热点之一。
该研究背景，名为BEACON临床试验结果，使这部分患者的治疗获得了突破，它是一项随机式的第3期临床试验。该研究乃是探讨Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab±Binimetinib的方案与标准治疗（对照）相比，发现Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab±Binimetinib的方案可以改善了既往已经接受过药物治疗的BRAFV600E突变之晚期结直肠癌患者的总生存期和客观缓解率。研究结果显示，与标准疗法相比，三靶向(BRAF靶向治疗 Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab+MEK靶向Binimetinib)或是二靶向(BRAF靶向治疗 Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab)疗法都具有更好的总体存活率和更高的肿瘤缓解率。三靶向与二靶向治疗组的中位总体存活时间均为9.3个月，显着优于标准治疗组的5.9个月，三靶向与二靶向治疗都可以比起传统治疗模式，更可以显着降低死亡风险40%。
此次研究则是为了评估治疗产生的获得性耐药基因，研究者分析了BEACON患者族群的循环肿瘤DNA（ctDNA）。
该研究的研究方法，系在临床试验入组治疗前和治疗结束时，采集晚期结直肠癌患者的血浆样本并使用GuardantOMNI进行基因分析，以评估体细胞变异，包括非同义突变、扩增和重排。在个别患者中分析基因组变化来描述获得性耐药基因突变的特征。
该研究的研究结果，临床试验入组治疗前和治疗恶化时的ctDNA中，可检测到BRAF V600E突变的机率，分别为89.0%和88.7%。最常见的获得性耐药基因突变为KRAS突变、NRAS突变和MET扩增。
在59.8%的Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab的治疗方案患者、56.3%的Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab+Binimetinib的方案患者和3.2%的对照治疗患者中发现了至少一种耐药基因突变，并且在Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab±Binimetinib的方案组中经常同时观察到。Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab的治疗方案患者中有16.1%获得了MAP2K1突变，而Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab+Binimetinib的方案患者中仅有3.6%获得MAP2K1突变。Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab的治疗方案治疗组有4.5%、1.8%和0.9%的患者获得KRAS、BRAF和IGF1R扩增，Encorafenib+EGFR靶向治疗cetuximab+Binimetinib的方案组有8.9%、5.4%和4.5%的患者获得KRAS、BRAF和IGF1R扩增。
根据该项研究的结论发现，循环肿瘤DNA（ctDNA）分析显示，MAPK讯号通路的再启动是BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌患者，因为接受BRAF和EGFR±MEK靶向治疗后产生获得性耐药性的共同机制。RAS-MEK讯号通路的获得性突变在BRAF和EGFR双靶向治疗组中普遍地出现，而MAPK讯号通路的增强在BRAF和EGFR、MEK三靶向治疗组中更是普遍地发生。
基于BEACON研究的接受BRAF和EGFR±MEK靶向治疗后产生获得性耐药性分析发现，MAPK讯号通路的再启动是BRAF V600E基因突变的晚期结直肠癌患者，因为接受BRAF和EGFR±MEK靶向治疗后产生获得性耐药性的共同机制，此次公告的成果将为针对耐药患者的研究和治疗提供思路。
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