文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
乳腺癌局部复发 时至今日仍然是部分癌友的痛
乳腺癌的局部复发代表了是一类异质性的疾病，其预后和首选的治疗方法存在有显著的差异。 因此，乳腺癌患者出现局部肿瘤复发疾病的最佳处置是需要多学科评估和整合最佳的治疗策略。
不幸的是，很少有前瞻性的临床试验可以为乳腺癌的局部复发疾病患者提供最佳治疗策略高水平的证据。由于预后因素和患者既往治疗的异质性，导致此类的试验难以设计和执行。此外，随着原发性疾病诊断和治疗处置的改进，乳腺癌的局部复发变得较以前越来越少见。例如，接受保乳手术、全乳放疗和适当全身治疗的早期疾病患者发生 乳腺癌的局部复发的风险约为每年 0.5%。这一比率几乎是过去几十年前的一半，过去平均乳腺癌的局部复发率约为每年 1%。导致成乳腺癌的局部复发改善的结果有多种原因，包括更好的诊断影像和肿瘤定位、改进的病理技术和注重手术切缘，将放射线更优化地定位以达到预期目标，并增加了更有效的全身治疗使用。这些治疗进展也显著降低了接受乳房切除术治疗的患者的局部复发率。
在一项针对接受乳房切除术治疗且有 1-3 个阳性淋巴结扩散乳腺癌患者其局部复发的研究中，未接受乳房切除术后放疗的其乳腺癌的局部复发率为 2.8%，而类似的分期乳腺癌大约提前 15 年的治疗之局部复发率为 9.5%。在这项研究中，患者接受新治疗且未接受初始放疗的新世代患者，乳腺癌的局部复发风险的的风险比起过去的世代约减少了65%。
是真的局部复发?还是又新长的乳腺癌?
乳腺癌的局部复发患者的许多重要预后因素。对于孤立性局部复发的乳腺癌患者，首先要考虑的问题之一，是确定该疾病是否代表真正的复发还是新的原发，特别是对于那些乳房内复发的患者。
以下的因素提示可能为新的原发：生物标志物谱和/或疾病组织病理学的变化，与原发肿瘤相比，复发在乳房的不同象限，以及基因表达谱的差异。
MD 安德森癌症中心的研究人员评估了 397 名乳房局部复发的乳腺癌患者，并将大约一半归类为新的原发灶，另一半则是归类为真正复发（基于肿瘤位置、组织学亚型和生物标志物特征）。与归类为真正复发的患者相比，新的原发癌患者具有更好的 10 年生存率和较少的发生转移的机率，但更可能发生对侧乳房癌。
耶鲁大学的一项类似研究比较了 70 名归类为新原发灶的患者，其中60 名患者被归类为真正复发。同样，那些新的原发也是具有更好的 10 年总生存率和远处无病生存期。
乳腺癌即便是只有局部复发 非只有手术再切除即可 治疗计划仍然需要综合通盘考虑
此外，对于局部复发属于可切除病变患者的预后比不可切除病变患者要来的好，可以接受放疗的患者的预后也比先前放疗部位复发的患者预后要好，可选择接受有效全身治疗的患者的预后也是优于那些对一线化疗、荷尔蒙治疗和/或标靶治疗表现出原发性抗药的患者。
所有局部复发患者都应接受建议接受切片病理化验，以确定诊断并评估复发性疾病的生物标志物。此外，所有患者都应该进行分期研究以排除远处转移的存在。
发现有局部复发同步发生远处转移的患者，应以类似于第四期乳腺癌患者的方式进行治疗，但如果局部复发已经出现症状，则需要针对局部复发进行放疗。
对于孤立性的局部复发患者，支持更积极的多模式整合治疗的策略，试图根除所有疾病部位以实现潜在治愈的可能。
局部复发患者开启遗传咨询和基因检测也可能很重要，这取决于年龄、个人和家族史以及分子生物亚型。如果在局部治疗前使用全身治疗，应标记出乳房或胸壁和区域淋巴结中的复发部位，以便后续手术进行和/或放射治疗的定位。
如何考虑乳腺癌局部肿瘤复发患者的全身性治疗?
在乳腺癌孤立性局部肿瘤复发患者，关于最佳全身性治疗建议以及全身治疗和局部治疗顺序的实质客观证据数据是有限。对于无法切除局部肿瘤复发的乳腺癌患者，患者先行全身性治疗应该是初始的有效方法。这包括了锁骨上和/或内乳复发和胸壁复发的患者，这些患者一般是需要骨性胸壁切除术才能达到完全切除。所以先使用全身性治疗可以使一些患者转变为可以手术切除的疾病，并且为适合术后放疗的患者开创治疗的空间，让肿瘤负担变小。此外，回顾性分析也表明，使用全身性化疗加局部治疗对于锁骨上淋巴结复发的治疗效果更好。
最后，在这些高扩散风险情况下，初始先进行全身治疗可以监测远处疾病的早期证据，从而有助于识别患有可以避免与局部治疗相关的并发症。
至于所该使用的确切全身性治疗方案，则应该考虑先前的治疗、病史和功能状态。如果疾病负荷妨碍了手术切除、身体合并症限制了化疗的使用，并且复发属于低风险的管腔型乳腺癌，则也可以考虑对荷尔蒙受体阳性 但HER2 阴性疾病患者，先行进行荷尔蒙治疗。
对于接受初始孤立性转移肿瘤切除术的乳腺癌局部肿瘤复发患者，随机临床试验的数据可以帮助医师做出有关全身性治疗的决策。
CALOR 试验是一项针对完全手术切除的孤立性乳腺癌局部肿瘤复发患者的开放标签随机试验。共有162 名患者被随机分配到研究者选择的辅助性多药化疗组或不化疗。对于荷尔蒙受体阳性肿瘤，化疗后给予荷尔蒙治疗。如果患者是在荷尔蒙治疗期间复发，建议改变荷尔蒙治疗的方式。 HER2 阳性疾病患者复发时，可以对HER2的标靶治疗进行考虑的。对于肿瘤复发手术切缘阳性的患者，放射治疗则是强制性的，并推荐用于其他患者但未接受放射作为初始治疗的一部分。结果显示辅助性多药化疗与不化疗相比，无远程转移的机率提高了 12%，发现辅助化疗对荷尔蒙受体阴性疾病的患者更有效–，对荷尔蒙受体阳性疾病患者的益处则不太确定。在中位追踪9 年时进行的最终分析证实了最初的发现：化疗显著改善了荷尔蒙受体阴性且属于孤立性局部复发患者的 10 年无远程转移的机率，而荷尔蒙受体阳性中未发现化疗的益处。在荷尔蒙受体阴性疾病的亚组中，手术切除的孤立性乳腺癌局部肿瘤复发者接受化疗的 10 年总体生存率为 73%，未接受化疗则为 53%。
一般而言，这些数据支持对手术切除的孤立性乳腺癌局部肿瘤复发者，且荷尔蒙受体阴性的患者，应该于术后再次使用辅助化疗。对于 HER2 阳性复发的患者，也应强烈考虑使用辅助全身治疗-HER2 标向治疗 ± 化疗。然而，对于荷尔蒙受体阳性的局部复发患者，化疗的益处则尚不清楚，治疗建议应个体化、并考虑患者的偏好。对于有管腔 B 型复发的患者、有明显贺尔蒙治疗抗药的患者，或是因既往治疗而导致复发后缺乏荷尔蒙药物选择的患者，考虑化疗并非是不合理。最后，一项较早的随机临床试验调查了乳房切除术后乳腺癌局部肿瘤复发患者，在后续性局部治疗后，使用tamoxifen与不进行全身治疗的对比，发现对于尔蒙受体阳性的局部复发患者继续使用tamoxifen可以降低远程转移的风险。
乳腺癌患者局部肿瘤复发 温热疗法需要考虑吗?
2020 年 5 月在J Clin Oncol 38:2321-2328,2020 ，Buchholz 等人发表了一篇关于先前作过放疗乳腺癌患者局部肿瘤复发时，多学科治疗的重要性，强调了局部肿瘤复发患者表现的异质性以及预后差异，以及首选治疗成绩的显著差异。
Buchholz 等人建议，对于在乳房切除术后放疗后出局部肿瘤复发，且身体状况良好的患者，可以考虑先使用温热疗法后，随后进行再次放疗。该建议适用于孤立的不可切除的局部复发，以及局部复发但可完全或部分切除后的辅助性再放疗之际。但我强烈建议温热疗法用于局部肿瘤复发期肿瘤扩展程度较严重且无法手术切除的患者。
先前接受过放疗的乳腺癌，其他的全身治疗被排除的其中一种原因，是由于全身治疗已经有抗药性或预期会受到全身疗法的毒性。
多年来，我一直专注于针对先前作过放疗乳腺癌患者局部肿瘤复发这组预后最差患者的新治疗策略。他们因为局部肿瘤生长且不受控制会导致生活质量严重下降，并出现肿瘤溃疡、出血、感染、疼痛等症状。因此，即便同时出现远处转移的患者，也可能受益于局部肿瘤控制，所以应考虑再次放疗。
对于先前已接受放疗过的胸壁复发的乳腺癌患者，治疗选择上更加困难。
已经有几项临床试验探讨了增加局部温热治疗后再给予放射治疗。这些数据在系统性评价和荟萃分析中结合分析起来，对 627 名患者进行了比较，这些患者都是来自比较放疗加热疗与单独放疗的研究。局部温热治疗联合放疗的肿瘤完全缓解率为 60%，而单独放疗的完全缓解率只有 38%。这些患者中有部分之前有接受放射治疗的历史。因此，对于既往乳房切除术后放疗后出现孤立性局部肿瘤复发且身体状况良好的患者，可以考虑先给予局部温热治疗后，再给予再度的放疗。最后，在对重复放疗的多机构的审查中，Wahl 等人比较了 81 名接受单独再放疗、热疗再放疗或同步化疗再放疗的患者。与有严重疾病的患者相比，放疗时没有严重疾病的患者的结局是最好的，并且在加入热疗后，癌症治疗的成绩也有改善的趋势，报告中发现增加局部温热治疗后再给予放射治疗对正常的组织毒性很低，是可以接受的。
根据早期使用温热疗法和再照射的研究结果，发现结合温热疗法后，则可以使用每周一次 5 x 4 Gy 的大分割计划，将总再照射剂量减少到仅仅 20 Gy。据我所知，这是迄今为止是在有效控制肿瘤的方案中应用再照射的最低总剂量。
温热疗法使用非接触式、热成像控制的红外线浅表热疗 (大约39-43°C) 的新技术，使我们能够覆盖更大面积的肿瘤病变，并将皮肤热损伤的风险降至最低。
而放疗和热疗相结合，建议在再次照射前，先立即进行热疗，这对于经常复发的癌性淋巴管炎的治疗尤其重要。最近公布了 201 名患者的肿瘤、局部控制和总生存率的结果，也证实了先前作过放疗乳腺癌患者局部肿瘤复发，执行再次放疗前的温热疗法是给力的。
原发性乳腺癌治疗后出现局部肿瘤复发的患者，治疗计划可能是肿瘤学团队面临的最具挑战性的决定，部分原因是既往治疗方法的多样性和预后因素的异质性。一些患者有可能治愈的疾病，因此，应该协调手术、放射治疗、温热治疗和全身治疗的综合计划的进行。
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