免疫检查点抑制剂合并术前化疗室目前三阴性乳腺癌中必需要考虑的选项。
一项命名为KEYNOTE-522的第三期临床试验，是在研究早期三阴性乳腺癌患者中比较术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗（术后还是继续接受帕博利珠单抗单一药物的辅助治疗）与现今治疗模式-单纯术前化疗（于术后接受安慰剂的辅助治疗）。于2020年发表在新英格兰医学期刊的早期结果显示，术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率。于2022年发表在新英格兰医学期刊又发表了备受期待的KEYNOTE-522研究的后续结果，此次又证明术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗以及于乳房肿瘤手术后还是继续接受帕博利珠单抗单一药物的辅助治疗，确实可以显着延长了患者的无事件的生存期，充分证明了之前公布的术前化疗加上免疫治疗帕博利珠单抗可以提高手术时候的病理学肿瘤完全消失率，这次的结果充分证实了它也转化成了无事件的生存期延长的治疗获益，而且实现PD-L1表达限制的重大突破，而这一疗效的增加与PD-L1的表达水平无关联性。
KEYNOTE-522研究的背景
即使使用了蒽环类和紫杉类为基础的全身性化疗，三阴性乳腺癌较其他乳腺癌分子亚型的总体生存仍然较短，第二至三期三阴性乳腺癌患者的5年无病生存率大约为7成，总生存率约77%。目前术前化疗是第二至三期的三阴性乳腺癌的标准治疗，其短期目标是手术时候的病理学肿瘤完全消失，而此医学上所称之的病理完全缓解可以延长无事件生存和总体生存时间。术前治疗和术后辅助性治疗的长期目的就是要防止疾病复发，但三阴性乳腺癌现有的以化疗为主的术前治疗和术后辅助性治疗的疗效并不是很令人满意。
KEYNOTE-522的研究方法
第二至三期的三阴性乳腺癌患者，都是未曾接受过治疗，依照2:1的比例随机分配:免疫化疗组术前接受4个疗程的术前化疗(太平洋紫杉醇与卡铂)加上免疫治疗帕博利珠单抗，随后4个疗程的术前化疗(小红霉或是epirubicin与cyclophosphamide)加上帕博利珠单抗，或是对照组:4个疗程的术前化疗(太平洋紫杉醇与卡铂)加上免疫治疗帕博利珠单抗，随后4个疗程的术前化疗(小红霉或是epirubicin与cyclophosphamide)的治疗。乳房肿瘤切除手术后，免疫化疗组的患者接受术后辅助性免疫治疗帕博利珠单抗治疗，至多9个疗程；而对照组给予相同疗程的安慰剂。
KEYNOTE-522研究的主要终点是病理完全缓解率（于2022年发表在新英格兰医学期刊已经报告）和无事件生存（even free survival，定义为从随机分组至出现妨碍根治性乳腺癌手术的疾病恶化时间，或至出现局部或远处复发时间，或发生第二原发癌或任何原因死亡的时间）。同时还评估了该治疗的安全性。
KEYNOTE-522的研究结果
至第四次中期分析的数据截止日期2021年3月23日，中位追踪了39.1个月。共收录了1174例患者随机分组，免疫化疗组有 784例，对照组有390例。免疫化疗组的36个月的预估无事件生存率为84.5%（95%信区赖区间为 81.7-86.9），对照组为76.8%（95%信区赖区间为 72.2-80.7），而事件或死亡风险比为0.63(95%信区赖区间为0.48-0.82，P<0.001）。不良事件主要发生在术前辅助治疗期间，且与已知免疫治疗的帕博利珠单抗和化疗的安全性一致。
KEYNOTE-522的研究心得分享之一
根据KEYNOTE-522的研究结果，与对照组只有术前辅助化疗相比，术前接受4个疗程的术前化疗(太平洋紫杉醇与卡铂)加上免疫治疗帕博利珠单抗，随后4个疗程的术前化疗(小红霉或是epirubicin与cyclophosphamide)加上帕博利珠单抗，对于第二至三期未曾接受过治疗三阴性乳腺癌患者的无事件生存时间会有着显得着改善。出现妨碍根治性手术的疾病进展、局部或远处复发、发生第二原发癌或任何原因死亡的风险，免疫化疗组较对照组可以降低37%的风险。
免疫化疗组中的所有次族群的患者均可观察到无事件生存时间有延长的获益，而且加入免疫治疗的模式让病理完全缓解率更高，且病理完全缓解率的增加与否与肿瘤的PD-L1表达水平无关。在过去转移性三阴性乳腺癌的KEYNOTE-355研究中，PD-L1联合评分大于或是等于10分的转移性三阴性乳腺癌，才会在第一线治疗上受惠于化疗(包括含紫杉类方案和非紫杉含铂方案)加上免疫治疗帕博利珠单抗，且此联合治疗的模式与单独化疗相比，可以显著提疾病控制时间。此外，早期三阴性乳腺癌使用另一个免疫治疗atezolizumab的疗效与肿瘤的PD-L1表达水平也无关，即便是用不同的测量PD-L1表达水平的方法，而转移性三阴性乳腺癌的疗效则高度依赖于肿瘤的PD-L1表达水平状态，无论是使用免疫治疗atezolizumab，还是帕博利珠单抗。上述的心得，早期和晚期三阴性乳腺癌的治疗前之肿瘤的PD-L1表达水平在免疫检查点抑制用于不同阶段三阴性乳腺癌的治疗是发挥着不同的作用。
KEYNOTE-522的研究心得分享之二
此外这项研究还显示，术前使用免疫治疗帕博利珠单抗治疗的相对无事件生存时间延长的获益与腋下淋巴结是否有转移的状态无关，这对于预后不同的淋巴结阳性和阴性患者而言，需要特别留意。而免疫化疗组确实显示了会有相对较低的无事件发生的风险，且无论病理完全缓解结果。这一结果可能与术前使用免疫治疗帕博利珠单抗与化疗组，他们仍然在手术后的辅助性治疗时使用免疫治疗帕博利珠单抗有关联，但也可能与术前使用免疫治化疗后，残留的肿瘤负荷更小有关。然而这项KEYNOTE-522的研究设计并非区分术前和术后辅助免疫治疗的相对影响，因此需要更进一步前瞻性研究来明确这个因素是否会影响结果。
而KEYNOTE-522研究自2020年的报告以后，进一步更久的追踪下，并未发现免疫治疗帕博利珠单抗新的安全事件，且所报告的不良事件与已知的帕博利珠单抗 单药和含铂、含紫杉醇类或含蒽环类的术前化疗的安全性大体上是一致的。
KEYNOTE-522的研究心得分享之三
而免疫治疗药物帕博利珠单抗的加入，并不会降低化疗暴露或增加化疗常见相关的毒性作用，但免疫治疗相关不良事件的发生率更高，主要是内分泌系统的疾病和皮肤反应，且多发生于术前辅助免疫治疗治疗期间，和术后辅助免疫治疗期间发生率非常低。这些免疫治疗相关不良事件通常严重度为低等级，处置以中断治疗、类固醇或贺尔蒙补充的治疗即可处理妥善，但早期确认和处置免疫治疗相关不良事件是很重要的，如此方能让免疫治疗风险最小化，持续治疗获益最大化。某些免疫治疗相关不良事件的毒性作用可能为不可逆的，需要长期治疗或是贺尔蒙补充，所以对于免疫治疗相关不良事件有可能潜在治愈的患者应该特别注意。
这项KEYNOTE-522研究的研究结果，支持临床上对于复发高风险的早期三阴性乳腺癌患者，无论其肿瘤PD-L1的表达状态，可以建议使用免疫治疗帕博利珠单抗与化疗作为手术前的辅助治疗，并在术后继续使用帕博利珠单抗作为辅助性的治疗。
参考文献
Event-free Survival with 帕博利珠单抗 in Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):556-565
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