免疫T细胞位于对肿瘤进行免疫监视的最前沿。
理论上，它们能够识别肿瘤的抗原，这些蛋白通过一种名为 T 细胞受体 (TCR) 的独特性之克隆特异性受体，加载到肿瘤细胞表面主要组织兼容性复合体 (MHC) 分子上。
TCR 复合物包含了高度多态性的单一α 和β 糖蛋白链（1-5% 的TCR 含有γ 和δ 链），其中包含有可变区和恒定区，以及名为CD3 γ、δ、ε 和ζ的非多态性信号链。
独特的T 细胞克隆型其特异性是透过每个 T 细胞基因组内的可变区重排而产生的。 一旦识别肿瘤抗原后，T 细胞被激活就会启动增殖，分泌促发炎的细胞激素（例如IL-2、TNF-α、IFN-γ），并透过表达死亡配体（包括TNF 相关凋亡诱导配体(TRAIL )）发挥其效应子的功能配体(FasL) 以及含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒杀性颗粒所进行的胞吞作用，从而可能导致靶细胞的裂解，从而导致“表观的扩散”并诱导二次免疫反应的发生。
过继性T细胞的免疫疗法是指出于治疗目的而去提取、改造和回输自体或同种异体的T淋巴细胞。 历史上，第一种临床上有效的过继性的细胞疗法是以同种异体造血干细胞移植为代表，其对抗白血病的活性是由T细胞移植物与肿瘤反应所介导的。 最近，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、工程化的T 细胞(例如:T 细胞受体(TCR) 或嵌合抗原受体(CAR))已被研究为过继性T 细胞免疫治疗的创新策略，开启了癌症细胞治疗领域的新篇章治疗。 在此背景下，抗 CD19 CAR-T 细胞的临床试验取得了令人印象深刻的结果，特别是B 细胞血液的恶性肿瘤。
目前有多种全身治疗方法可用于治疗晚期消化道癌症，但没有一种方法能够治愈。 近年来，免疫检查点抑制剂疗法被发现对包括胃食道腺癌和肝细胞癌在内的多种胃肠道恶性肿瘤有效。 然而，大多数消化道癌症已被证明会对检查点抑制剂具有抗药性，尤其是免疫检查点抑制剂疗法的目前仅可以用于微卫星不稳定/错配修复缺陷的肿瘤大肠直肠癌。
接下来会以消化道癌症使用过继性免疫细胞疗法的临床试验之研究数据，特别强调当前过继性免疫细胞疗法的障碍和未来取得成功的策略又是如何。
过继性 T 细胞免疫疗法的生物学部分
过继性 T 细胞的免疫疗法包括离体去富集和扩增肿瘤特异性的淋巴细胞，随后将其回输到患者体内，以特异性靶向的作用去杀死癌细胞。 它可以透过利用天然产生的 TIL（无论是否富集其新抗原的反应性）来进行，也可以通过使用针对肿瘤抗原的 TCR 或 CAR 的人工改造其表达，来复位向其特异性的循环淋巴细胞来进行。 每种形式的过继性 的T 细胞免疫疗法都有特定的优点和固有的局限性，特别是在制造过程和潜在的临床副作用方面。
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)
TIL 包含位于肿瘤微环境内的异质性的免疫细胞群，并且对肿瘤的抗原具有丰富的特异性。 大多数TIL 似乎是终端末分化的，并表达出抑制或耗竭相关分子，这些分子可防止其进一步增殖和激活，同时在免疫抑制、充满抗原的肿瘤微环境中仍然可以保留T 细胞的活性。
可能是由于其表型和功能异质性，TIL 可以于体外进行扩展已获得临床规模给药所需的大量（100-100亿）T细胞。 然而，在高剂量 IL-2 培养状况的压力下，分化程度较低的克隆的选择性生长有可能使TCRs的总数偏离了新抗原反应性的群体，从而可能限制TIL 的抗肿瘤临床活性。因此，虽然在新鲜肿瘤处理后常见有数以千计的TCR，但在过继性T 细胞移植的临床研究中，每个患者只发现了几个具有新抗原反应性的TCR。使用TIL 进行过继性T 细胞免疫治疗的临床研究首先是从黑色素瘤标本中分离出淋巴细胞，用 IL-2 在体外扩增，然后单独或与介白素联合回输到同一个患者体内。 尽管有大约三分之一接受 TIL 治疗的黑色素瘤患者中可以观察到客观的治疗反应，但反应是短暂的。 随后的其他研究表明，在过继性 T 细胞移植之前如果结合淋巴清除的化疗策略，则有望可以显著提高 TIL 的疗效，使得大约五分之一的黑色素瘤患者获得肿瘤持久的完全缓解。
最近，高通量技术的出现为新抗原反应性 T 细胞（即针对独特的、患者特异性肿瘤抗原的 T 细胞）的鉴定、选择和扩增提供了基础。 新抗原反应性T 细胞的输注治疗，已经在包括大肠癌和胆管癌在内的多种消化道恶性肿瘤中表现出显著的活性，良好生产协议(GMP) 级设施的创建可能有助于加速这些产品的临床试验进行。
TCR 工程化的 T 细胞(T细胞受体T细胞疗法，CR-T cell)
通过基因的修饰，可以将周边血液T细胞的抗原特异性重新定向至肿瘤细胞所会表达的抗原上。 癌症特异性抗原（包括癌症睾丸抗原cancer-testis antigens和组织分化的抗原）的发现，更促使T 细胞的工程化之进展，改造成高度亲和力表达的TCR，可以靶向这些蛋白质家族的成员（即NY-ESO-1、MAGE-A3 ） 、CEA、MART-1)。虽然针对组织分化抗原的工程化之TCR T 细胞疗法的早期尝试导致了频繁的“脱靶的”毒性，限制了这些产品的临床适用性，但随后对针对癌睾抗原的T 细胞的研究，却成功地实现了临床疗效但没有严重的毒性。 尽管如此，工程化之TCR T 细胞疗法的T系包激活需要透过特定的MHC分子呈递抗原，从而大大缩小了这些产品目前临床应用的范围。 此外，内源性和外源性α和β链的错误配对，以及内源性和外源性TCR对相同CD3亚基的竞争，都可能导致肿瘤特异性受体的表面表达不理想，从而可能引入新的蛋不需要的特异性反应。
CAR-T细胞
CAR-T 细胞是将T 细胞给基因工程化，使其能够识别特定的肿瘤抗原，无论其是否有 MHC 复合体呈递。 CART细胞在B细胞恶性肿瘤患者的临床试验中取得了令人印象深刻的结果，抗CD19和抗B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞产品已获得美国食品和药物管理局（FDA）分别核准可以用于治疗大B 细胞淋巴瘤或急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤的患者。
CAR 是合成的融合蛋白，由细胞外抗原识别结构域、铰链、间隔区和跨膜结构域以及细胞内的激活结构域所组成。 胞外结构域可以赋予靶目标特异性，并且通常由来源自肿瘤反应性抗体的单链可变片段（scFv）所构成。 铰链结构域会影响 scFv 的灵活性，从而控制 CAR 的功能，通常由免疫球蛋白、CD28 或 CD8 衍生的胜肽所组成。 跨膜结构域是由疏水性α螺旋构成，将CAR锚定在T细胞膜上，并将激活信号从胞外结构域转移到T细胞中。 胞内结构域则是在 CAR 接合后驱动 T 细胞的激活。
目前已经开发了五代CAR，每代CAR都具有特定的胞内结构域组成的特征。 第一代 CAR 的细胞内部分含有 TCR 的 CD3 z 链。 基于第一代 CAR-T 细胞的增殖、持久性和细胞毒性水平较低，共刺激结构域已包含在 CAR 的细胞内信号结构域中。 第二代和第三代CAR分别包含一种或两种共刺激分子。 这些第二信号分子中有CD28、4-1BB、OX40、ICOS、CD27或DAP10。 而第四代 CAR-T 细胞，也称为通用细胞激素杀伤复位向 的T 细胞 (TRUCK)，最近已生产，其特点是能够产生 IL-12 或 IL-15 等细胞激素来破坏肿瘤微环境 。 第五代 CAR-T 细胞包含有一个胞内结构域，能够触发由细胞激素诱导的信号，从而有可能增强 T 细胞的持久性和抗肿瘤活性。 第四代和第五代 CAR-T 细胞，通常也称为下一代 CAR-T 细胞。
迄今为止，许多病毒或非病毒的策略已经被用于CAR-T 细胞的改造。
慢病毒和逆转录病毒载体因其高基因转移效率和永久整合到宿主细胞基因组中的特性，而被广泛使用，但在理论上存至少在有插入诱变和恶性转化的风险。
值得注意的是，迄今为止，尚未在患者身上发生了插入突变发生恶性转化的病例，而在对一名慢性淋巴细胞白血病患者施用慢病毒转导的 CART 细胞中，观察到病毒插入人类的基因。 为了克服这种风险，基因传递的非病毒方法，例如基于转座子的系统（即PiggyBac、Tol2）、纳米医学策略和 mRNA 电穿孔已得到不同程度的成功。
最近开发的下一代基因组编辑策略，包括CRISPR相关系统（CRISPR/Cas9），有望彻底改变 CAR-T 细胞工程化的过程，也推动“现成”的生产CAR- T细胞。尽管进行了广泛的研究，但针对实体癌症的 CAR-T 细胞疗法尚未像血液恶性肿瘤那样的成功。 虽然许多因素仍然知之甚少，但似乎存在一些障碍
严重限制了 CAR-T 细胞对抗实体癌症的功效。
首先，肿瘤相关抗原（即 CEA、HER2、EGFR 等）的特异性在实体癌症上是普遍较低，正常细胞表达的此类蛋白水平也较低，从而导致潜在的靶向非肿瘤细胞之毒性的风险。 其次，实体癌症内肿瘤相关抗原的表达可能存在有高度异质性，动态免疫的编辑和抗原逃逸机制会影响到 CAR-T 细胞的有效性。第三，虽然在血液恶性肿瘤中，CAR-T细胞可以在血流和/或淋巴系统中遇到它们的靶标，但工程化淋巴细胞如何归向实体癌症部位的巢穴上，可能会带来一些挑战，从而可能导致对于肿瘤的浸润不理想。 最后，实体癌症的特点是低氧、酸性、低营养、免疫抑制的微环境，更会影响 CAR-T 细胞的存活、增殖和分化。
总括来说，T 细胞疗法已成为癌症治疗的颠覆性创新疗法，TCR 和 CAR-T 细胞疗法都是透过改造T 细胞表面受体，使其成为具有辨识及攻击癌细胞的能力，差别在于CAR-T 细胞是与癌细胞表面的抗原结合，而TCR 细胞结合的对象则是癌细胞表面的主要组织兼容性复合物(MHC)，进而识别仅仅只在癌细胞有的特定抗原，达到精准的免疫治疗反应。
过继性T细胞免疫疗法在消化道癌症中的临床应用
过去二十年来，许多临床试验研究了消化道恶性癌症患者的过继性 T 细胞免疫疗法，并取得了不同程度的成功。 大多数已完成的试验主要是评估 T 细胞转移策略的安全性，因此正在等待新一代研究来正式研究过继免疫疗法在转移和辅助治疗中的抗肿瘤潜力。
食道癌
食道癌在组织学上分为食道腺癌（EAC）或食道鳞状细胞癌（ESCC）。这两种疾病的特点是预后不佳且治疗选择有限。
食道癌患者使用过继性 T 细胞免疫疗法的一项开创性研究，采用了体外用自体肿瘤细胞和 IL-2 刺激的自体淋巴细胞。 每隔两周，通过内视镜将活化的淋巴细胞注射到 11 名晚期或复发性疾病患者的原发肿瘤部位或转移部位。 一名患者其所有可测量的肿瘤块完全消失，而分别在 3 名和 2 名患者中观察到肿瘤病变消退大于 50% 或 < 50%。 低血压、腹泻和发烧是主要的治疗中出现的毒性反应。
在一项对 21 名晚期食道鳞状细胞癌患者进行的临床试验中，通过 CRISPR/Cas9 进行PD-1的剃除、体外扩增和随后的自体回输。 35% 的患者病情呈现稳定，而其余患者病情恶化。发烧和发冷是最常见的毒性。
在另一项研究中，从恶性心包积液中分离出 TIL，在体外用 IL-2 扩增，并通过导管重新输入心包间隙，这让一名食道癌患者的积液消退。 淋巴激素激活杀伤（LAK）细胞，即体外刺激的淋巴细胞来杀死肿瘤细胞，已在晚期消化癌患者中进行了研究，并在两名食道癌患者中发现了一位种柳完全消退和一位是部分肿瘤消退。
基于临床前活性的证据，在一项针对10 名表达MAGE-A4 的复发性食道鳞癌患者的首次人体临床试验中，输入了转染有黑色素瘤相关抗原A4 (MAGE-A4) 特异性αβ TCR 基因的多克隆T 细胞。 尽管研究中一半的患者体内工程化的淋巴细胞持续存在超过 5 个月，但仍有 7 名患者在治疗后 2 个月内观察到肿瘤进展，其余患者的生存期至少为 27 个月。
在一项对17 名携带有2类人类白细胞抗原(HLA) DPB1*0401 的4期癌症患者进行的临床试验中，淋巴清除后随即使用过继性、针对MAGE-A3 的TCR 逆转录病毒转导的CD4+ T 细胞。
目前有五项临床试验正在食道癌患者中研究第二代和第三代CAR-T 细胞。人值得注意的是针对表皮生长因子受体2 (HER2)、上皮细胞粘附分子(EpCAM) 和促红细胞生成素肝细胞受体A2 (EphA2)，粘蛋白1 (MUC-1) 的PD-1 敲除CAR-T 细胞等正在食道癌患者进行初期的临床试验，相信很快就会有结果。
胃癌
多项研究评估了过继性 T 细胞免疫疗法在晚期胃癌患者的作用，但结果尚无定论。
在一项研究中，44 名4期胃癌患者随机接受一线化疗或是化疗加上自体肿瘤细胞和 IL-2 体外刺激的 TIL输注。自体淋巴细胞的输注改善了中位总生存期 ，从对照组的8.3 个月延长至11.5 个月。 最近，将 42 名接受标准治疗加体外活化自体淋巴细胞的患者的结果，与 42 名接受常规治疗的患者的结果进行了比较。 过继免疫治疗组的整体存活时间为 27 个月，而常规治疗组的 整体存活时间为 14 个月（风险比:0.57）。
细胞激素诱导的杀伤细胞(CIK) 是具有T细胞、NK 细胞的异质免疫效应细胞群，通过体外将淋巴细胞暴露于抗CD3 Ab 和细胞激素（例如IL-2 和IFN-γ）而产生。 在化疗中添加 CIK 细胞疗法或 CIK 细胞与树突状细胞疗法已在胃癌患者中进行了广泛研究。 首先在 57 名晚期胃癌患者中将化疗加CIK 细胞疗法与单独化疗进行比较。 化疗加CIK 细胞疗法能够产生了更高的治疗反应率（分别为56% 与48%），并且可以改了生活质量，但 2 年的整体存活率没有差异。
随后对 58 名接受单独化疗或是化疗加CIK 细胞、NK 细胞和 γδT 细胞疗法的胃癌患者所进行的开放标签研究中，也观察到了类似的结果。 化疗和过继性免疫疗法的组合具有良好的耐受性，并且与改善的生活质量和更长的疾病控制时间有相关性，而在整体存活时间方面则没有差异。
在另一项针对 151 名局部晚期胃癌患者的研究中，术后使用含有 5-氟尿嘧啶 (5FU) 的辅助化疗或是化疗加 CIK 细胞疗法进行了比较。 中位追踪了 50.5 个月后，与仅接受化疗的患者相比，接受化疗加CIK 细胞治疗的患者的无病生存时间显著地更长，并且接受过继免疫细胞疗法组的整体存活时间方面有改善的趋势。 同样，在一项纳入243 名接受D2 胃切除术的胃癌患者的研究中，术后辅助化疗加CIK 细胞疗法相较之下，会比仅术后辅助化疗者可以获得了更好的无病存活时间（分别是42 个月与32 个月）和整体存活时间（分别是45 个月与42 个）。
基于初步的疗效证据，CIK 细胞和树突状细胞与化疗的组合已经在一项针对 63 名连续晚期胃癌患者进行的前瞻性研究中进行了评估。 与单独化疗组相比，化疗加上免疫细胞治疗组的疾病控制的时间、整体存活时间和疾病控制率均显著比较好。 然而，最近的一项荟萃研究的分析表明，在化疗中加入 CIK 细胞免疫疗法或 CIK/树突状细胞免疫疗法，仅可以显著提高第三期疾病患者的 5 年的整体存活率。 发烧、发冷、疲劳、皮疹和腹泻是自体 CIK 细胞输注最常见的毒性。
最近已开发出一些针对胃癌细胞过度表达抗原的CAR-T细胞产品，目前正在晚期疾病患者中进行18项临床试验。 研究最多的靶标包括了:claudin-18.2、癌胚抗原(CEA)、前列腺干细胞抗原(PSCA)、HER-2 和MUC-1。 而Claudin-18.2 是 Claudin-18 的胃特异性亚型，在大约 70% 的胃腺癌中有表达。
一项单臂、开放标签、第一期的临床试验，研究评估了 7 名 Claudin-18.2 阳性晚期胃癌患者使用第二代的 CAR-T 细胞治疗。 患者首先接受淋巴细胞清除的化疗，然后接受 1-5 个疗程的抗claudin-18.2 CAR-T 细胞输注。 治疗相关的毒性包括白血球减少、发烧和 1-2 级细胞激素释放症候群。 没有出现脱靶肿瘤的胃特异性毒性。 观察到有 1 例肿瘤完全缓解和 2 例部分缓解 (PR)（治疗反应率为42%）。 该研究的 Ib 期部分目前正在招募患者（NCT04404595）。
而针对 CEA 的第一代 CAR-T 细胞也在一项第一期的临床试验中进行了测试，该试验招募了 14 名 CEA 阳性胃肠道恶性肿瘤患者。 患者接受了大量的预处理，其中 3 人患有胃癌。给予化疗、CAR-T 细胞的施用以及随后的全身性 IL-2 的支持，但没有看到客观的临床反应，并且出现可能与肺上皮表达 CEA 有关的急性呼吸道毒性的发生导致试验提前终止。
目前针对胃癌患者的 HER2 或 MUC-1 CAR-T 细胞临床试验正在进行中，很快就会有结果。 一项第一期的临床试验(NCT03740256)中使用的一项有趣的治疗策略，包括全身输注抗 HER2 CAR-T 细胞与肿瘤内住射溶瘤腺病毒 CAdVEC的组合。
大肠直肠癌
TIL 已在大肠直肠癌患者的术后辅助治疗和转移性的治疗中进行了研究。
在一项对 28 名接受大肠直肠癌患者有肝转移接受根治手术的患者进行的研究中，术后使用 IL-2 在体外扩增的 TIL ，并与常规化疗进行了比较。 两组之间的无病存活时间上是没有差异。 另一方面，在一位转移性结直肠癌患者中使用靶向新表位 KRAS G12D 的多克隆的细胞毒性 T 细胞，导致所有肿瘤病变都消退，且没有明显的毒性。 值得注意的是，在过继细胞治疗后9个月后出现单肺复发病变中，编码HLA-C*08:02 MHC I类分子的6号染色体单倍型的丢失为肿瘤免疫逃避提供了分子基础。 值得注意的是，独特的基因表达谱表示了TIL的持久性。
单独CIK 细胞疗法或与树突状细胞联合使用于大肠直肠癌患者的研究。 在一项第2期的临床试验中，研究122 名 4期疾病患者，按 1:1 的比例随机接受 化疗FOLFOX4 或是 FOLFOX4 加上 CIK 疗法。 中位追踪了 27 个月后，在没有副作用的情况下，疾病控制时间上略有改善（分别为16 个月 与10 个月），整体存活时间上却出现显著地改善（分别为36 个月与16 个月），直接归因于CIK 免疫疗法的加入。
随后的一项回顾性研究纳入了 252 名接受一线化疗或一线化疗加 CIK 细胞疗法的转移性大肠直肠癌患者。 与单独化疗相比，加上了CIK 免疫治疗的患者的中位整体存活时间（分别为 54.7 个月与 24.1 个月 ）和疾病控制时间（分别为25.7 个月与14.6 个月）均显著的延长。
在一项对96 名因大肠直肠癌进行连续根治性手术切除的患者中进行标准辅助化疗或是化疗加CIK细胞疗法进行比较的研究，化疗加CIK细胞疗法组的无病存活时间显著更长（HR = 0.28）。
两项不同的荟萃研究分析评估了化疗、树突状细胞疫苗和 CIK 细胞疗法组合的功效和安全性。 两项研究均认为细胞治疗使得整体存活时间显著延长，且未报告严重毒性。
缺乏攻击的特异性目标一直是大肠直肠癌患者的CAR-T细胞临床试验迄今为止遇到的主要问题之一。 一个戏剧性的例子是，在一项对抗 HER2的 CAR-T 细胞疗法的临床试验中，由于肺部 HER2呈现低密度的表达，细胞过继免疫疗法的施用可能会导致呼吸窘迫和死亡的发生。
为了减轻 CAR-T 细胞全身给药所产生的潜在毒性，人们对递送的方法进行了研究。 靶向肿瘤相关糖蛋白(TAG)-72 的第一代CAR-T 细胞在两个不同的第1 期临床中进行了全身给药或肝动脉输注的安全性和有效性概况评估试验。 无论采用何种输注的途径，都观察到与低程度激素释放症候群一致性的症状。 没有发现到放射学上副反应的表现，CAR-T 细胞显示出有限的持久性和。
两种不同的针对 CEA 的第二代 CAR-T 细胞产品已经进行了静脉输注的研究或通过经皮肝动脉输注的研究。 通过全身性给药，增加剂量的抗 CEA的 CAR-T 细胞在 10 名经过许多治疗的晚期大肠直肠癌患者中，表现出稳定的疾病，且没有严重毒性。 2 名患者的病情稳定持续了 7 个月以上。 当进行肝内递送时，CAR-T细胞也不会导致严重的副作用，并且使1/6的患者出现持久的肿瘤稳定且超过23个月。
第一期临床试验SHRINK 和 ALLOSHRINK正在评估化疗FOLFOX 与自体或同种异体基于 NKG2D 的 CAR-T 细胞疗法的组合，治疗晚期大肠直肠癌患者的效果。 根据初步的研究结果，在参加 SHRINK 研究的 9 名患者中，有 1 名肿瘤达到部分缓解， 6 名出现病情稳定，而 ALLOSHRINK 试验的 6 名患者中有 1 名肿瘤达到部分缓解和 3 名出现病情稳定。 值得注意的是，ALLOSHRINK 试验是第一个针对实体癌的同种异体 CAR-T 疗法的研究。 目前正在招募大肠直肠癌患者，研究多个抗原靶目标 CAR-T 细胞临床试验。 其中，鸟苷酸环化酶C (GUCY2C) 是一种仅在肠细胞顶端表面表达的膜结合环化酶，由于肿瘤毒性风险较低，至少在理论上是一个有前途的候选靶点。
胰脏癌
胰脏导管腺癌的特点是其免疫抑制微环境，过继转移的 T 细胞浸润会受到丰富的促纤维增生基质的限制。迄今为止，过继性 T 细胞的免疫疗法之临床试验为胰脏癌患者仅提供了边际的效益。
在一项针对46 名晚期胰脏癌患者的研究中，每两周一次给予LAK 或是retronectin(逆连蛋白)诱导的T 细胞治疗，大约有8 个月的中位整体存活期，但缺乏对照组而阻碍了对这种形式的活性的任何结论。
最近，77 名不可切除的胰脏癌患者接受了体外激活的周边血液的 αβ T 细胞治疗，大部分会与化疗相结合。 而在没有对照组的情况下，中位中位整体存活期为 11.3 个月。 Zolendronic acid会激活杀伤细胞(ZAK)，即富含激活 γδ T 细胞的细胞制剂，已经在一项针对 75 名不可切除的胰脏癌患者的研究中进行了前瞻性研究。 在没有严重毒性的情况下，中位整体存活期为 6.7 个月。
目前也在15 名局部晚期胰脏腺癌患者中进行了瘤内注射Zolendronic acid脉冲强化的树突状细胞，合并αβ T 细胞与全身化疗给药gemcitabine的研究，其中位无疾病恶化存活期和中位整体存活期分别为5.5 个月和12个月。
有趣的是，在针对转移性胰脏癌患者的1/2期试验中，已经对配备有靶向 CD3 和 EGFR 的双特异性抗体的活化 T 细胞进行了研究。 在入组的 7 名患者中，两名患者出现病情稳定，安全性可控。
一项针对 29 名晚期胰脏癌患者进行的研究比较了根治性手术切除或是术中放疗与根治性手术切除、术中放疗和每两周一次门静脉内输注 LAK 细胞的情况，可以并未观察到生存获益。
评估了用表达MUC1 的胰脏癌细胞系体外刺激的细胞毒性T 淋巴细胞的抗肿瘤潜力，无论是单独使用，还是与化疗药gemcitabine联合使用，或者与化疗给药gemcitabine以及电穿孔MUC-1 RNA 的树突状细胞联合使用。 术后仅接受淋巴细胞刺激的 18 名患者中，3 年生存率为 19%。 21名同时接受T细胞和化疗的患者的3年生存率为49%，中位无病存活期为15.8个月。 在接受化疗gemcitabine、树突状细胞和 T 细胞联合治疗的 42 名晚期胰脏癌患者中，1 年存活率为 51%，治疗反应率为 9%。
在一项第一期临床试验的研究中，对 48 名治愈性手术切除的胰脏癌患者使用化疗给药gemcitabine加上自体 γδ T 细胞，与单独使用化疗gemcitabine进行了比较 ， 两组之间的疗效并没有差异。
多项研究探讨了带有或不带有树突状细胞的 CIK 细胞在胰脏导管腺癌患者中的安全性和有效性。 针对21 项非随机临床试验进行的荟萃研究分析中，这些试验在疾病背景、治疗（即过继性免疫治疗加或不加化疗、化疗类型等）和治疗反应评估方面都具有异质性，同时给予CIK细胞和树突状细胞，与只给标准治疗相比，细胞治疗会让治疗有效率及疾病控制率有所改善。
在另一项荟萃分析中，CIK 细胞、树突状细胞和化疗的组合，比起单独化疗，会产生了更好的生存结果。 许多招募胰脏癌患者的 CAR-T 细胞早期临床试验已经完成或目前正在进行中。 在已经被最广泛研究的肿瘤相关抗原中，间皮素是一种几乎所有胰脏导管腺癌都表达的糖蛋白，肿瘤外表达主要限于腹膜、胸膜和心包的间皮细胞。 一项包括6 名化疗难治性的转移性胰脏癌患者的第一期临床试验的研究中，评估了T 细胞的安全性和有效性，这些T 细胞被设计为瞬时表达编码靶向间皮素的mRNA的第二代CAR T细胞疗法。 没有报告剂量限制性毒性，2 名患者观察到疾病稳定，疾病控制率有所改善。
慢病毒转导的第二代抗间皮素的CAR-T 细胞已在一项的第一期临床试验中进行了研究，该试验招募了5 名化疗难治性晚期胰脏癌患者，4 级脓毒症已被确定为剂量限制性毒性。 该治疗的临床效果有限，2 名患者出现病情稳定。
而CD133 是一种跨膜糖蛋白，在高达 80% 的胰脏导管腺癌和正常造血干细胞中表达。 一项针对 CD133 的 CAR-T 细胞的第一期临床试验，研究招募了 7 名转移性胰脏癌患者。 患者接受化疗白蛋白结合型紫杉醇和环磷酰胺的预处理。 2 例患者肿瘤达部分缓解 和 2 例者观察到疾病稳定，而 1 例患者出现 4 级白血球减少症。 最近报导了Claudin 18.2的 CAR-T 细胞疗法的第一期临床试验的中期结果，在入组的 5 名晚期胰脏癌患者中，有 1 名 患者肿瘤达部分缓解。
最近在一项招募 16 名转移性胰脏癌患者的第一期临床试验，针对抗 EGFR 的CAR-T 细胞进行了研究。 患者使用白蛋白结合型紫杉醇和环磷酰胺做预先处置后，接受 1 至 3 个疗程的 CAR-T 细胞输注。 观察到 4 例肿瘤达部分缓解，但中位疾病控制时间和 整体存活时间分别为 3 个月和 5 个月；≥ 3 级不良事件有发热、疲劳、恶心、呕吐、粘膜毒性和胸腔积液。
最近，一种新型 CAR-T 细胞递送方法，称为压力药物递送 (PEDD)，已在一名继发于胰脏腺癌的肝转移患者中进行了测试。 使用 PEDD 技术通过肝动脉输注抗 CEA 的CAR-T 细胞后，毒性是可以控管的情况下，观察了 13 个月的完整代谢反应。 针对 PSCA、HER2 和 EpCAM 的 CAR-T 细胞在胰脏癌患者中的临床试验目前正在进行中。
胆道癌
系列性病例和病例报告都曾经显示过继性 T 细胞疗法在胆管癌患者中取得了有希望的结果。 在一名患有 ERBB2相互作用蛋白 (ERBB2IP) 突变的转移性胆管癌患者中，输注针对这种特定突变的 CD4+ 的TIL ，可使疾病稳定 13 个月。 在接受同种异体 γδ T 细胞治疗的晚期胆管癌患者中也发现了一定程度的肿瘤反应。
一项对 62 名接受肝内胆管癌根治性切除术的患者进行的研究，前瞻性比较了术后给予辅助肿瘤裂解物脉冲强化的树突状细胞与体外活化 T 细胞疗法，转移与单独手术比较其疗效。 与仅接受手术治疗的患者相比，接受辅助免疫治疗的患者的中位疾病控制时间从7.7 个月延长到18.3 个月，整体存活时间从17.4 个月延长到31.9个月。
早期临床试验研究了 CAR-T 细胞治疗晚期胆道癌的效果。 靶向 EGFR 的 CAR-T 细胞的安全性和有效性，已经在 19 名复发或转移性胆道癌患者中进行了测试。 3 名患者报告有 3 级以上发热，观察到 1 例肿瘤达全部缓解和 10 例病情稳定，中位疾病控制时间为 4 个月。
另一项第一期试验评估了抗 HER2 的CAR-T 细胞疗法在化疗抗药胆道癌患者中的安全性和抗肿瘤活性，这些患者的肿瘤细胞中 HER2 染色呈阳性。 发热和转氨酶升高是唯一的 3 级不良事件，同时报告了 1 例肿瘤达部分缓解，3 例病情稳定。
肝细胞癌
肝细胞癌的特点是其肝硬化相关病因导致肿瘤微环境高度发炎性反应。 肝细胞癌患者可发生自发且持久的免疫反应，主要由针对已确定的肿瘤抗原（包括甲胎蛋白 (AFP) 和磷脂酰肌醇蛋白聚醣 3 (GPC3)）的 CD8 + T 细胞所驱动。 在此基础上，肝癌被认为是用于过继性T细胞免疫疗法最有前途的癌症之一。 非工程化 的T 细胞输注到肝癌患者的术后辅助治疗中进行了研究，而一项对 150 名接受肝癌根治性手术切除的患者进行的随机试验，对术后给予离体活化淋巴细胞的细胞疗法与单纯手术进行了比较，中位随访时间为 4.4年，过继性免疫细胞疗法使复发频率降低了 18%。与对照组相比，无疾病复发生存期和疾病特异性生存期都显著的延长。
第一期临床试验研究评估了肝癌进行治愈性手术切除术后，辅助输注自体 TIL的安全性。在 17 名入组患者中，有 2 名因缺乏 TIL 体外扩增而被排除在试验之外。 在可评估的患者中，未观察到严重毒性，3 名患者 (20%) 在中位追踪14 个月后出现肿瘤复发。
自体肿瘤裂解物脉冲强化的树突状细胞疫苗和离体活化 T 细胞疗法的组合已在 94 名接受过肝癌治愈性手术的患者中进行了评估， 接受术后免疫治疗组的中位无复发存活期和整体存活时间分别为 24.5 个月和 97.7 个月，而仅接受手术的组则分别为 12.6 个月和 41 个月。
在最近的一项荟萃研究分析中，在安全性可控的情况下，对治愈性手术切除的 肝癌患者进行 LAK 细胞术后的辅助治疗，可以改善无复发存活期。
CIK 细胞已经在肝癌患者的辅助治疗或转移性治疗中进行了广泛研究。 一项针对 410 名肝癌患者的大型回顾性研究，比较了单纯手术或是加上术后CIK 细胞治疗。 CIK细胞疗法可以显著延长了肿瘤大于5公分的患者的整体存活时间，而当肿瘤直径≤5公分时则没有观察到生存上的获益。
在一项多中心 III 期研究中，230 名肝癌患者随机接受单独手术切除、射频消融或经皮乙醇注射或是随后又接受 CIK 细胞的免疫治疗。 术后CIK 细胞的治疗可以显著增加了无复发存活期和整体存活时间，两组之间在严重毒性方面没有任何差异；中位追踪了 68.5 个月后，免疫治疗组和对照组的 5 年无复发存活率分别为 44.8% 和 33.1%。 另外针对 12 项 CIK 术后辅助治疗临床试验的荟萃分析，也发现了无复发存活期的显著改善。
一项第二期临床试验，研究将 132 名初治的肝癌患者按 1:1 的比例随机分配至标准疗法，或是 CIK 细胞加标准疗法。 研究组的疾病控制时间和整体存活时间 均显著延长，而主要不良事件包括发烧和头痛。
神经内分泌肿瘤和胃肠道间质瘤
目前，尚未完成针对神经内分泌肿瘤（NET）或胃肠道间质瘤（GIST）患者接受过继性 T 细胞疗法的临床研究。 针对somatostatin受体和 KIT 所构建的 CAR T细胞疗法已经开发出来，但尚未达到临床阶段。
过继性T 细胞的免疫疗法之毒性
过继性T 细胞免疫疗法引起的最常见不良事件可分为三组：
- 继发于淋巴细胞清除方案和IL-2 的毒性，
- 免疫相关毒性和
- 细胞激素相关毒性
TIL、T细胞受体T细胞疗法和 CAR-T 细胞的过继转移可以在制备性淋巴细胞清除之前进行。 与淋巴细胞清除方案相关的最常见毒性包括全血细胞的减少症和发热性中性白血球减少症。 另一方面，寒战、发烧、低血压、少尿和毛细血管渗漏症候群是接受 TIL 治疗的患者中 IL-2 引起的最常见毒性。
一般来说，与淋巴细胞清除和 IL-2 给药相关的副作用是暂时的，可以通过标准干预的措施进行处置。 免疫相关毒性包括靶向/脱靶的肿瘤毒性和交叉反应现象，并且主要在接受 T细胞受体T细胞疗法或 CAR-T 细胞治疗的患者中报告。 免疫相关不良事件的性质和严重程度很大程度上取决于 TCR/CAR 靶抗原的表达模式，并且有出现致命毒性的案例。
T细胞受体T细胞疗法的临床研究中已经报导了与交叉反应现象相关的脱靶毒性，特别是在测试亲和力增强的 TCR 时。 两种针对 MAGE-A3 的单独的T细胞受体T细胞疗法的疗法也观察到致命的脱靶神经毒性和心脏毒性，MAGE-A3 是一种正常组织不表达的癌症睾丸抗原。
免疫相关毒性的处理取决于所涉及的器官系统，并需要皮质类固醇和/或其他免疫抑制剂。 细胞激素释放症候群是由于基因修饰 T 细胞与靶抗原结合所引发的，其严重程度取决于输注 T 细胞的数量和适应性、它们对肿瘤抗原的亲合力和肿瘤体积。细胞激素释放症候群可以表现为发热、心动过速、头痛、低血压、缺氧、血管扩张和毛细血管渗漏，严重的可迅速进展为休克、呼吸功能不全和多器官衰竭。 据报导，接受 CAR T 细胞治疗的患者会出现严重的神经系统不良事件。 免疫效应细胞相关神经毒性症候群 (ICANS) 的典型特征是急性发作的注意力下降、意识混乱、头痛、协调问题、谵妄和语言缺陷。 大多数情况下，症状会在 4 周内消失，但在更严重的情况下，可能会出现脑水肿、癫痫发作、昏迷和死亡。而 ICANS 的发病机制目前尚不清楚。
迄今为止，过继性T细胞的免疫治疗消化道癌症的临床试验已招募了少数具有非常异质性的肿瘤特征、不同给药方案和不同给药途径的患者。 此外，这些研究中包括了大多数经过严格预先处治的患者，并且使用了多种淋巴细胞清除方案。 特定类型的 T 细胞疗法的策略（即 LAK 或 CIK 细胞）几乎全部在亚洲国家中有进行研究，但目前缺乏有关其在西方人群中潜在抗肿瘤活性的证据。但 肿瘤治疗反应评估的标准在各个研究中并不统一，最重要的是，细胞疗法并不总是标准化。
尽管存在这些限制，其中一些是首次人体研究所发现的，但已经初步确定了在治疗上取得很大进展的领域，包括 CIK 细胞在胃癌和肝癌术后的辅助给药，T细胞受体T细胞疗法以及 CAR 的使用于大肠直肠癌患者。 过继免疫细胞疗法的新时代，应建立在现有临床试验研究证据的基础上，考虑几个关键因素，才能够最大限度地提高成功机会。
实体癌症的过继性 T 细胞免疫治疗的临床研究目前仍处于起步阶段，目前这方面的证据似乎存在有一定的争议。 血液癌症领域CAR-T疗法的傲人成绩，重新点燃了人们对过继性细胞免疫疗法治疗消化道癌症的兴趣，但临床研究仍然落后于该领域取得的巨大临床前进展。 如果未来的临床试验能够取得任何成功，T 细胞疗法将彻底改变癌症的治疗，但也会带来新的挑战。 肿瘤学和免疫学之间更紧密的结合已经在临床环境中成为现实，新的基础设施、新的医学/生物学专业知识和新的卫生政策，可能很快就会成为癌症治疗新时代所不可或缺的。
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