血液肿瘤科 陈骏逸医师
壶腹癌是上消化道罕见的恶性肿瘤。
组织学、免疫组织化学以及最近的基因组学之生物标记，已经被用来确定最有可能从全身性治疗中受益的患者亚群，并希冀藉此改善预后。当代基因组学的评估揭示了基因和细胞讯号路径的改变，对精准癌症的治疗上有潜在的影响。
壶腹癌占所有胃肠道恶性肿瘤的比例不到 1%，发生率约为每 100 万人中有 6 例。传统上使用组织学检查和免疫组织化学将壶腹肿瘤分为肠亚型、胰胆亚型或混合亚型。尽管关于免疫形态学分类的预后价值的研究结果不一致，但肠亚型壶腹癌会比胰胆亚型壶腹癌，可能表现出更好的存活率。
1.简介
壶腹腺癌是一种发生于壶腹的罕见恶性上皮性肿瘤。壶腹肿瘤占所有胃肠道恶性肿瘤的 0.2%，占所有壶腹周围癌的 4-16%，占所有胰十二指肠癌的 9-15%。根据流行病学的数据显示，壶腹腺癌的年发生率约为每 100 万人中有 6 例。
壶腹肿瘤是被称为壶腹周围肿瘤的一大类肿瘤的其中一部分。
壶腹周围肿瘤包括壶腹部及其邻近结构内所产生的肿瘤，包括十二指肠、胰内胆总管和胰头。在临床和病理学上很难确定壶腹周围肿瘤的确切来源，特别是在肿瘤浸润的情况下。虽然这些壶腹周围之恶性肿瘤的手术治疗（即胰十二指肠切除术）是相同的，但壶腹周围区域腺癌之间的长期结果却是差异很大。
超过80%的壶腹癌是可以手术切除的，5年存活率达30-50%以上，明显高于胆管癌和胰脏癌的切除率和存活率。然而，尽管壶腹腺癌的手术可切除率较高，但大多数壶腹癌切除患者仍然会死于该疾病，基因检测可能在改善预后和治疗方面，有一定的作用。
- 壶腹部的解剖
壶腹部是三种不同解剖结构的交叉点：胆管、主胰管（Wirsung）和十二指肠黏膜。通常，远程胆管在十二指肠壁内与胰管汇合，形成公共通道（长度通常<3毫米），然后通过壶腹（肝胰壶腹）处的乳头孔排空到十二指肠管腔。平滑肌纤维覆盖十二指肠内远程胆总管、胰管和共同通道，并调节流量。有时，远程胆管和主胰管可分别经由不同的乳头孔引流，或者经由共同的壶腹孔引流。此外，远程胆管在进入十二指肠壁之前可以与主胰管汇合，从而形成一个长的公共通道。
值得注意的是，这两个导管的十二指肠外汇合被认为是先天性异常，并与总胆管囊肿和胆囊癌的存在有关，可能是由于胰脏流出物回流到总胆管所导致。
根据世界卫生组织的分类，壶腹肿瘤的中心位于壶腹区域。如果 >75% 的肿瘤位于壶腹部，则肿瘤被定义为壶腹部。美国病理学家学会 (CAP) 根据位置定义了三种类型的肿瘤：a.壶腹内–当肿瘤出现在壶腹时；b.壶腹周围–当它从乳头的十二指肠表面产生时；c.当涉及两个区域时为混合型。
- 组织学
如前所述，具有不同组织学的三个主要结构在壶腹区域汇聚。十二指肠乳头的表面内衬有小肠上皮，当肠上皮到达乳头边缘时，它转变为具有黏液特征和杯状细胞的混合上皮，类似于胃小凹上皮。壶腹壁由胰胆管型小管组成，嵌套在奥迪括约肌的肌纤维内。同样，远程胆管和胰管含有小的胰胆型支流和胆周黏液腺。
壶腹腺癌的组织学特征反应了不同的组织学起源。木村等人首先在组织学上将壶腹癌分为肠和胰胆亚型。
肠亚型壶腹癌类似于大肠腺癌，并被认为是由先前存在的腺瘤产生的，它们形成管状腺体和由高柱状细胞组成的固体巢，这些细胞具有细长的深染和假复层细胞核，杯状细胞可以散布在柱状细胞中。这些肿瘤通常黏蛋白 1 (MUC1) 染色呈阴性，细胞角质蛋白 20 (CK20)、尾部型同源盒 2 (CDX2) 或黏蛋白 2 (MUC2) 的染色呈阳性。它们还可能对所有三种（CK20、CDX2、MUC2）的染色呈阳性，而与 MUC1 染色无关。
胰胆亚型壶腹癌可能类似胰脏导管腺癌。它们由立方形或低柱状细胞组成，其圆形中心放置的细胞核排列成单层，在促纤维增生基质中形成小腺体。它们表现出 MUC1 阳性和 MUC2、CDX2 阴性，同时它们可以对 CK20 染色呈阳性或阴性。混合型肿瘤缺乏将其归类为纯肠型或胰胆型壶腹癌的特定特征。
壶腹癌之亚型分类及其相关免疫组织学染色分析。
Immunohistochemistry | |||||||
Tumor Type | CK20 | CDX2 | MUC2 | MUC1 | |||
肠型壶腹癌 | + | or | + | or | + | and | − |
肠型壶腹癌 | + | and | + | and | + | +/− | |
胰胆型壶腹癌 | +/− | − | and | − | and | + | |
- 各个组织学亚型的预后
只有当不同的组织学或分子亚型定义具有独特预后或治疗反应的患者亚型时，这些亚型的分类才有意义。
2013 年，分析了 72 名手术切除的壶腹腺癌患者。作者观察到与肠型壶腹癌相关的中位存活期，较胰胆型壶腹癌要好，分别为115.5 个月与16 个月。在一项收录95 例壶腹腺癌的独立研究队列分析中，肠型壶腹癌与胰胆型壶腹癌相比，中位存活期是有所改善，分别为98 个月与 25 个月。至少有三项其他研究也证实了类似的发现。
然而，一些外部研究尚未证实手术切除的胰胆型壶腹癌的预后明显较差，导致组织形态学亚型与存活率之间缺乏关联。名为ESPAC-3的随机对照试验，纳入了428 名接受非胰脏之壶腹周围肿瘤切除的患者，值得注意的是，其中69% 患有壶腹腺癌，而肠型壶腹癌与胰胆型壶腹癌相比，之间的总存活率没有差异。
- 全身性治疗
虽然伴随或不伴随不典型增生的壶腹腺瘤患者可以透过内视镜切除术进行治疗，但局部壶腹癌是需要透过胰十二指肠切除术进行肿瘤切除。尽管如此，高复发率仍迫使大多数患者采用多模式的治疗。
目前缺乏强有力的科学证据支持在壶腹腺癌中使用术前辅助治疗。围手术期的化疗对相关胰脏腺癌的作用仍在透过正在进行的试验来确定，这些数据可能会为可以手术切除壶腹腺癌的未来治疗策略提供信息。如果要考虑术前辅助治疗，应该在多学科讨论的范围内做出这样的决定。
手术切除后，美国国家综合癌症网络 (NCCN)的治疗共识，认可I 期和 II 期患者仅需要术后追踪，1~3期患者需要辅助性的全身治疗，搭配或不搭配同步放疗。鉴于这种疾病的罕见性，缺乏强有力的科学证据来指导全身或局部治疗的使用。2002 年来自日本。研究人员研究了化疗Mitomycin-C和5-FU的术后辅助给药，对于壶腹癌患者而言，并没有带来显著的生存优势。
第二项也是迄今为止最大的前瞻性研究，则是 2015 年发表的 ESPAC-3 临床试验，其中包括 428 名壶腹周围的癌症患者（其中总共有 297 例壶腹癌）。这项研究显示，使用 5-FU 或gemcitabine术后化疗可延长存活期，但并未达到显著性的统计学上之差异。在壶腹癌患者中，与 5-FU 术后化疗组存活时间为57.8 个月，和仅观察等待治疗组（40.6 个月）相比，gemcitabine术后化疗组存活时间最长（70.8 个月）。若依据组织学亚型进行的分析，并未显著改变对治疗的反应。在多变量分析中，术后辅助化疗与改善存活时间相关。
但在一项纳入112 名患者的研究表明， gemcitabine术后辅助化疗可改善胰胆亚型壶腹癌患者的预后，存活时间从13 个月延长至32 个月，而gemcitabine术后辅助化疗似乎对肠型壶腹癌患者的存活时间有负面影响。这项观察结果与 2020 年发表的一项大型 (人数有976) 之国际多中心匹配队列分析相呼应：在这项研究中，似乎只有胰胆亚型才能从基于gemcitabine的辅助化疗中受益。一项欧洲多中心研究（于 2020 年发表）得出了类似的结论，该研究纳入了 214 名患者（胰胆型壶腹癌：140 名，肠道型壶腹癌：74 名）。在这项研究中，辅助治疗显示出对于胰胆亚型患者，有增加存活的优势，存活时间从65个月延长至85个月，但肠道亚型患者则没有增加存活的优势。
相较之下，美国一项收录了 357 名患者的回顾性多中心研究，则未显示出相关的增加存活时间的优势。然而，需要记住的是，接受化疗的群体数目很小（胰胆型壶腹癌：31人，肠道型壶腹癌： 34人），且治疗概念也存在着差异。韩国最近发表的一项研究显示，在亚型特异性的分析中，使用5-FU 辅助化疗于肠道壶腹癌之辅助治疗，与用于胰胆和混合型患者之辅助治疗相比，会具有增加存活时间的优势，但该研究缺乏对照组。
迄今为止最大规模的研究 (人数有4190)，基于美国国家癌症数据库的数据，比较了术后辅助化疗 (占比为21%) 和术后放化疗 (占比为16%) 以及术后只有追踪 (占比为63%)，发现了术后辅助治疗对于增加存活时间的优势，尤其是局部晚期肿瘤（N+、T3/T4、Grade 3）的患者。这项研究没有提供组织学亚型的详细信息，也没有详细定义术后辅助治疗方案，这意味着得出的结论之意义是有限的。
一些较小的回顾性研究也发现，术后辅助的同步5-FU之放化疗对淋巴结扩散之患者，俱有潜在的增加存活时间的优势。 2015 年发表的一项荟萃分析也是如此，其中包括 10 项回顾性研究和 3361 名患者，该研究显示放化疗在淋巴结扩散和局部晚期肿瘤中具有增加存活时间的优势。迄今唯一一项前瞻性研究-EORTC 40891 试验，收录了 93 名壶腹周围癌患者，并未发现术后辅助同步放化疗之治疗有显著的增加存活时间的优势。因此术后辅助放化疗在壶腹癌的重要性仍不清楚，蛋是在手术切除边缘仍有微观肿瘤的晚期病例中，可以讨论术后辅助放化疗的使用。
针对局部晚期、转移性或复发性疾病，考虑到壶腹腺癌的随机数据有限以及与肠、胰腺和胆管其他相关恶性肿瘤的组织学相似性，目前的NCCN 建议治疗方案是根据这些相关之胰脏、大肠直肠和胆道癌之试验推断出来的。根治性切除术后复发性疾病的治疗部分，取决于先前的辅助治疗、无病间隔、疾病程度和患者的表现状态。癌症复发会发生在局部或远程，最常见的转移部位是肝脏（占比约10-67%）、肺、骨骼和腹膜。
手术当下有淋巴血管或神经周围侵犯、淋巴结受累和肿瘤较大，都是切除后复发风险增加的相关因素。全身性化疗仍是复发性疾病患者的主要治疗选择，对于寡转移性疾病或需要症状缓解的患者，则根据具体情况考虑局部治疗。
- 组织学亚型指导术后辅助治疗的选择
NCCN 指引建议在选择全身性化疗时考虑组织学亚型。对于肠型壶腹癌，指引建议采用与大肠直肠癌相同的化疗方案。对于胰胆型壶腹癌和混合亚型，则认可参考肝细胞癌、胆道恶性肿瘤和胰脏腺癌所提供的系统性疗法之选择。然而，组织学亚型并不是可靠的预后生物标记物，支持其作为预测治疗之生物标记的数据更加有限。ESPAC-3 试验评估了肠型或胰胆型壶腹癌对辅助全身治疗的反应是否有差异。作者报告说，组织学亚型并不是术后辅助治疗反应的预测因素。值得注意的是，组织学亚型在指导其他情况下的全身性治疗选择，也就是树前辅助治疗或转移之第一线治疗方面的作用，都尚未被研究过。
- 基因组学的突变
由于关于壶腹肿瘤对辅助治疗的反应的数据有限；且相互矛盾，研究试图确定可能有助于指导治疗和改善预后的基因组亚型。
壶腹癌已经找到了主要细胞讯号传导途径中的几种基因突变。这些路径是 WNT 路径、RTK/RAS/MAPK/PI3K 路径、TGF beta (β) 讯号路径、p53 路径和染色质重塑。
2016 年，Yachida 等人对 60 例壶腹腺癌进行了全基因组定序和拷贝数的分析，随后对另外 112 例壶腹癌进行了标靶基因组学分析，总共 172 个肿瘤。总共鉴定出24个具有显著突变的基因。 肠型壶腹癌在APC（49.5％），TP53（46.2％），KRAS（38.7％），CTNNB1（25.8％），ERBB2（14％），ACVR2A（12.9％），SMAD4（12.9）、GNAS (12.9%)、SOX9 (12.9%)、LOXHD1 (12.9%)、ELF3 (11.8%)、ACVR1B (10.8%)、BRAF (10.8%) 等会有突变。胰胆型壶腹癌在KRAS（68.2％），TP53（66.7％），SMAD4（19.7％），CTNNB1（15.2％），APC（13.6％），ERBB3（13.6％），GNAS（12.1）、CDH10 (12.1%) 和 ELF3 (10.6%)中具有显著突变。混合壶腹癌 在 TP53 (69.2%)、CTNNB1 (46.1%)、SMAD4 (23%)、APC (23%)、ELF3 (23%)、ARID2 (23%)、ERBB2 中存在突变（ 15.3%）和CNTN4（15.3%）。
与胰胆型壶腹癌相比，肠型壶腹癌的 WNT 讯号路径改变更为频繁。相较之下，胰胆型壶腹癌的 RTK-RAS和 P53-Rb路径的改变则更为频繁（分别为 63.4%，和 54.8%）。大量壶腹癌患者被发现有抑癌基因 ELF3 突变。
在另一项研究分析了 98 个壶腹癌、44 个远程胆管癌和 18 个十二指肠腺癌的外显子组序列和拷贝数变异。 WNT 路径改变因肿瘤类型而异，最常见于十二指肠腺癌 (72%)，其次是壶腹癌 (49%) 和远程胆管癌 (30%)。 SMAD4 是一种在高达 60% 的胰脏乳管腺癌中发生改变的基因，被发现壶腹癌和胆管癌组中 TGF-β 路径中是最常见的突变基因。
法国胃肠肿瘤协会 (AGEO) 的一项研究使用次世代基因定序技术分析了 91 例壶腹部腺癌的基因组图谱，发现 KRAS 突变存在于几乎一半的肿瘤中，其中大多数出现在密码子 12 中。其他确定的突变包括TP53、APC、PIK3CA、SMAD4 以及较不常见的BRAF、CDKN2A、FBXW7、ERBB2、PDFGRA、SMARCB1，RB1。大约三分之二的胰胆型壶腹癌肿瘤和三分之一的肠型壶腹癌具有可检测到的 KRAS 突变。
最后，Mikharian 等人。分析了 52 名壶腹腺癌患者。总共 48% 为肠型壶腹癌，46% 为胰胆型壶腹癌。四分之一的肿瘤被发现表达有表皮生长因子受体 (EGFR)异常，其中大多数为胰胆型壶腹癌，只有一个肿瘤为肠型壶腹癌。几乎一半的肿瘤有 KRAS 突变。携带 KRAS 突变的肠型或胰胆型壶腹癌肿瘤数量之间没有发现统计学上的显著差异。此外，KRAS 密码子12与密码子 13 突变的肿瘤和野生型肿瘤之间的存活率没有显著差异。在 KRAS 突变肿瘤中，有 5 个肿瘤在 SMAD4 和/或 PIK3CA 中存在额外突变。分别在 3 个和 6 个肿瘤中检测到 SMAD4 和 PIK3CA 外显子 9 突变。一半的胰胆型壶腹癌有突变在KRAS（密码子12与密码子61）、PIK3CA（密码子545）和BRAF（密码子600）。大多数肠型壶腹癌肿瘤突变位置如下:仅在KRAS（密码子12）、仅PIK3CA（密码子545）或KRAS + PIK3CA 和/或SMAD4 中具有可辨识突变。
- 标靶与免疫治疗
迄今为止，标靶疗法已经可以用于局部晚期、转移性或复发性壶腹腺癌患者。分析了 127 例壶腹腺癌，其中 18%表现出错配修复缺陷（dMMR），15 名患者发现 MLH1/PMS2 均缺失，而 2 名患者 MSH2/MSH6 均缺失。MMR机制是一种细胞系统，可识别并修复DNA复制或重组期间或外部损伤期间不匹配的核苷酸。负责MMR 修复装置的基因，即mutL 同源物1 (MLH1)、mutS 同源物2 (MSH2)、mutS 同源物6 (MSH6) 和减数分裂后分离增加2 (PMS2)，当体细胞或胚胎系的这些基因突变可以导致错配修复缺陷系统的失去功能。微卫星是基因组的重复序列，通常少于六个碱基对，分散在 DNA 中。如果两个或多个重复序列发生改变，则该肿瘤会被认为是高 MSI (MSI-H)，而低 MSI (MSI-L) 则被认为是仅一个重复序列发生变化的肿瘤；如果没有发现改变，则肿瘤被认为是微卫星稳定的（MSS）。 而Pembrolizumab 是一种 PD-L1 检查点抑制剂，建议用于 dMMR、MSI-H 或 TMB-H（≥10 mut/Mb）的壶腹癌；同样，nivolumab建议用于 MSI-H、dMMR INT 肿瘤。患有复发性或晚期 MSI-H 或 dMMR 疾病的患者，也可以用另一种 PD-L1 抑制剂 Dostarlimab。而双免疫Nivolumab + ipilimumab，NCCN 专家小组也是建议可以用的。
另一个分子靶点是 BRAF V600E，在高达 9.3% 的壶腹腺癌中会有此突变的变化。 BRAF激酶是属于RAF家族的丝胺酸/苏胺酸蛋白激酶。它通常由 RAS 家族响应受体酪氨酸激酶 (RTK) 激活而激活。这会活化 MEK（MAPK 激酶）和丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK)（也称为细胞外讯号调节激酶 [ERK]），最终促进细胞功能、分化和增殖。BRAF之蛋白质中第 600 个氨基酸处(V600E)的谷氨酸 (E) 替换为缬氨酸 (V) 会导致出现 BRAF V600E 突变，导致活性增加 500 倍，并伴随下游自主活化。 FDA 已经核准dabrafenib是一种RAF激酶抑制剂，而另一成分trametinib为MEK激酶抑制剂，可以联合应用于此类患者。
中性原肌球蛋白受体激酶 (NTRK) 属于跨膜酪胺酸激酶家族，由 NTRK1、NTRK2、NTRK3 基因所编码。在高达 2% 的壶腹腺癌患者中会观察到了此一变化。而这些基因（分别为 TRKA/B/C）编码的蛋白质，会在活化 PI3 激酶 (PI3K) 和 MAPK 路径中发挥重要的作用，而 NTRK 基因融合后导致下游路径持续激活，进而导致癌症发生。 Laroctretinib 和 Entrectinib 、Repotrectinib则是有效的NTRK的抑制剂。
RET 基因会活化 RTK/RAS/MAPK/PI3K 路径。当RET基因融合则会导致该通路的配体独立激活，从而导致肿瘤的生长和增殖。 Selpercatinib 是一种 RET 激酶抑制剂，已被核准用于局部晚期或转移性RET 基因突变的肿瘤。
高达 13% 的壶腹腺癌中会有 HER2 (ERBB2)基因发生变化的情形。 HER2 标靶治疗药物已经被证明对 HER2 阳性乳癌和胃癌等患者有益。在MY PATHWAY 篮子试验中，Trastuzumab/Pertuzumab对HER2基因扩增的胰脏癌、胆道癌和大肠直肠癌患者的缓解率较高，显示它可能对HER-2 扩增的壶腹腺癌也有效。目前，NCCN 专家小组建议trastuzumab deruxtecan用于IHC染色3+ or IHC染色2+且 FISH HER2基因扩增之壶腹癌。
虽然高达 7% 的壶腹腺癌中 EGFR 发生变化。壶腹腺癌的抗 EGFR 标靶治疗数据有限。鉴于抗 EGFR 疗法在 KRAS 野生型小肠癌或右侧结肠癌中作用有限，因此不建议对 KRAS 野生型壶腹腺癌进行抗 EGFR 疗法。但KRAS G12C 突变之壶腹癌，NCCN 专家小组建议使用Adagrasib 、Sotorasib。
文献中也报告壶腹癌会有 BRCA2、BRCA1 和 PALB2 的突变。具有胚胎系 BRCA/PALB2 突变的壶腹癌患者，NCCN 专家小组建议使用gemcitabine与 顺铂。
- 未来壶腹癌的方向与结论
人们越来越认识到壶腹腺癌的基因组学之高度异质性，这反映了壶腹癌之不同的临床过程。基因定序是一种越来越可用的技术，可以实现更精确的壶腹癌分类，这不仅对于理解肿瘤生物学很重要，而且对于临床行为和精准客制化治疗的差异也很重要。
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