血液肿瘤科 陈骏逸医师
壶腹癌很少见，但发生率却不断增加。壶腹癌具有指导治疗选择上的分子基因学改变，特别是在手术不可切除的病例中。这些改变在壶腹癌亚型（肠道、胰胆或混合）中更为常见，建议对于所有无法接受手术的壶腹癌患者应该精准医疗，进行次世代基因定序(NGS)，来建构个人化治疗的方向。
壶腹癌起源于远程胆管、胰管和十二指肠交汇处的 Vater 壶腹。但壶腹癌因肠道和胰胆亚型而会有所差异，这些亚型会产生可以指导治疗的选择性改变上的分子基因学改变。
壶腹癌的解剖学和病理学
壶腹周围癌是指源自胰头、远程胆总管和十二指肠的肿瘤。这与壶腹癌不同，壶腹癌则定义为以远程胆管、胰管和十二指肠交汇处的 Vater 壶腹区域为中心的肿瘤。大多数壶腹癌由具有 3 种组织学亚型的腺癌组成，根据上皮起源可以分为，肠道亚型、胰胆管亚型或混合亚型。肠型壶腹癌起源于肠上皮，而胰胆亚型壶腹癌来自远程胰管和胆总管。胰胆亚型约占30~50%，混合亚型约占5~10%，与肠型壶腹癌相比，胰胆管型壶腹癌具有更具侵袭性的表型。
而免疫组织化学 (IHC) 标记物可以区分这些不同类型。例如:MUC11/CK71 免疫组织化学标记与胰脏导管癌、胰胆来源之壶腹癌和胆管癌有关。相反，MUC21/CDX21/CD201 与肠型壶腹腺癌有相关。
具有肠道表型壶腹癌且无淋巴结受累的患者预后良好，5年存活率为88.4%，中位存活期为172.8个月。而具有淋巴结转移的胰胆管表型壶腹癌患者的预后最差，5年存活率为20%，中位存活期为7.4个月。在大多数报告的研究中，混合亚型组织学肿瘤患者的预后不差，更接近肠道亚型壶腹癌。此外，显微静脉和淋巴管的侵犯，与壶腹癌之远程转移和淋巴转移的风险增加有关。
壶腹癌的流行病学
壶腹癌仅占胃肠道癌症的0.2%，但自1970年以来发病率一直以每年0.5%至0.9%的速度增加。目前仍不确定是否是影像检查方式的改进促进了这一增长。对壶腹癌、肝癌、胰腺癌和胆道癌的多项荟萃分析表明，大多数壶腹癌患者为男性且年龄超过60岁，且在过去30年中壶腹癌的发病率不断增加。黑人种族、较高的分期和级别以及没有手术治疗，会与壶腹癌的临床结果恶化有关系。
壶腹癌之遗传风险因素
几种基因突变被认为是壶腹癌的危险因子。壶腹癌患者可能存在 BRCA2、ATM、RAD50 和 MUTYH 的致病性遗传性改变。家族性腺瘤性息肉症（FAP；APC 基因突变）、Peutz-Jeghers 症候群（PJS；STK11 基因突变）和遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC；MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 基因突变）也与壶腹癌症相关。鉴于 FAP 的性质，与一般人群相比，患者更有可能透过早期诊断和手术介入，可以看到改善预后的结果。在 Peutz-Jeghers 症候群患者中，60 岁以后罹患壶腹癌的风险更高，为 11.1%，累积Peutz-Jeghers 症候群的风险从 40 岁到 70 岁增加一个数量级，从 2.4% 增加到 25.6%。患有 NF1 基因突变的 第1 型神经纤维瘤病 (NF1) 患者也与壶腹部肿瘤有关。其中大多数是生长抑素瘤，但腺癌也有关联。
壶腹癌之肿瘤组织采集
对于不适合胰十二指肠切除术的晚期疾病患者，可以使用多种方法获取肿瘤组织样本。针刺切片可以获得用于NGS所需要之肿瘤组织。对于局部疾病，尽管粗针切片传统上被认为是最大限度提高壶腹癌诊断率的黄金标准技术，但其他侵入性较小的方法也可能具有实用性。超音波内视镜(EUS) 结合细针刺切片(FNB) 已被证明是壶腹肿瘤的有效切片方法，整体诊断准确率更接近90%，将其用分子谱分析发现到致病突变基因的鉴定，与匹配的手术病理标本的一致性为 100%。
NGS 套餐选择的注意事项
进行NGS前，应该优先有标准病理学的评估，包括错配修复蛋白和 HER2扩增蛋白表现的评估。然后可以考虑对剩余的组织块进行全面的 NGS 分析。由于壶腹癌的浸润性，包括过多的促纤维增生性基质，众所周知，粗针切片标本中的肿瘤含量有限，但已经可用于NGS 全面评估分析。
要了解合适的 NGS 测试平台，重要的是要考虑测试的优点和限制。两种常用的 NGS 技术包括 PCR 或混合捕获技术。混合捕获测试可透过商业供货商广泛使用（例如 Tempus xT 或 FoundationOne CDx），但它们通常需要 0.20% 的肿瘤含量和较大的组织块。而肿瘤液态切片检查可以使用含有循环肿瘤 DNA (ctDNA) 或游离 DNA 的血液样本，这是一种非侵入性组织取样形式。液态切片的分子分析已经显示出与肿瘤中组织活检的高度一致性，尽管已经注意到态切片的分子分析会有基因融合敏感性降低等局限性。尽管ctDNA 检测在罕见的融合事件中缺乏敏感性，但它们在表征变异的抗药性机制方面却具有出色的敏感性。伴侣基因的巨大差异。如果可行的话，执行对肿瘤组织的 NGS 仍然是一种标准检测，但当无法进行足够的组织采样时，液态切片的分子分析ctDNA 的作用也是一种可以替代的方式。
壶腹癌的精准医疗之新兴精确打击目标
HER2 (ERBB2) 在跨癌症类型的生长讯号传导中充当跨膜蛋白的角色。它以同二聚体（仅HER2）或异二聚体（HER2 与HER3）的形式发挥作用。最大的壶腹癌回顾性研究报告指出 HER2 基因扩增频率高达 13%。重要的是，HER2靶向治疗已经成功进入前瞻性临床试验。 MyPathway 篮子试验评估了Trastuzumab/Pertuzumab治疗转移性 HER2 扩增实体器官恶性肿瘤（定义为 IHC 3+、原位杂交比 > 2.0 或 NGS 拷贝数 > 6.0）。而Trastuzumab/Pertuzumab对壶腹癌的治疗是有效(40%的部分缓解率)，和疾病控制持续时间延长。这些结果与 TAPUR 篮子试验针对胆道癌的早期报告是一致的，尽管这种比较受到以下事实的限制：TAPUR 试验只有 3 名壶腹癌患者。
此外，NCCN 专家小组建议trastuzumab deruxtecan用于IHC染色3+ or IHC染色2+且 FISH HER2基因扩增之壶腹癌。而HERB 试验研究了trastuzumab deruxtecan 在 HER2 阳性（包括低表达）晚期胆道癌患者中的使用，取得了 30% 的治疗缓解率。初步报告中未包括 3 名壶腹癌受试者的亚组分析。
正在进行的针对壶腹癌的试验包括Tucatinib(图卡替尼)和trastuzumab的第二期试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04579380）。此外，多种针对 HER2 的早期策略正在开发中，包括使用酪胺酸激酶抑制剂、新型抗体疗法和免疫疗法策略。 重要的是，许多早期试验允许透过 IHC 分析1+ 纳入低 HER2 表达，目前建议参加临床试验。
在壶腹癌中，BRCA 致病性遗传性变异的发生率为 7~14%。一项研究报告了更高的频率，该研究对37 名壶腹癌患者进行全外显子组测序，结果显示23 名(62%) 患者存在BRCA1 突变，19 名(51%) 患者存在BRCA2 突变。
在一项针对 BRCA 突变和胰脏癌患者的研究中，接受铂类化疗的患者的总存活期有所改善，由9 个月改善至22 个月。在针对患有BRCA1/2 或PALB2 突变的胰脏腺癌患者的铂类治疗方案的其他研究中也发现到类似的结果。鉴于壶腹癌之胰胆亚型的治疗很大程度上是从胰脏癌的治疗中推断出来的，这强调了 BRCA1/2 或 PALB2 致病性突变患者接受铂类化疗的重要性。NCCN 专家小组也建议BRCA 突变之壶腹癌使用gemcitabine与 顺铂。
BRCA 突变也可以预测对 PARP 抑制剂的敏感性。olaparib的第二期研究在患有转移性和遗传性 BRCA1/2 突变的胰脏癌患者中进行，发现olaparib治疗的肿瘤缓解率为 21.7%。随后，POLO 试验证明，olaparib治疗患有遗传性 BRCA1/2 突变的胰脏癌，且在一线铂类化疗中疾病未进展的转移性胰脏癌患者，这是一种有效的维持治疗。这项研究发现，与安慰剂相比，olaparib治疗的无恶化存活期有所改善，疾病控制时间由3.8 个月延长至7.4 个月。由于壶腹癌转移性胰胆亚型的治疗与胰脏癌的治疗相似，因此对于 BRCA1/2 突变的晚期壶腹癌患者，考虑使用olaparib做为维持治疗是合理的。
在壶腹癌患者中，发现 7%的患者存在致病性遗传性的ATM突变。鉴于ATM 突变细胞预期会对铂类药物敏感，对于壶腹癌和ATM 突变患者可以考虑铂类化疗。
中性原肌球蛋白受体激酶 (NTRK) 属于跨膜酪胺酸激酶家族，由 NTRK1、NTRK2、NTRK3 基因所编码。在高达 2% 的壶腹腺癌患者中会观察到了此一变化。而这些基因（分别为 TRKA/B/C）编码的蛋白质，会在活化 PI3 激酶 (PI3K) 和 MAPK 路径中发挥重要的作用，而 NTRK 基因融合后导致下游路径持续激活，进而导致癌症发生。 Laroctretinib 和 Entrectinib 、Repotrectinib则是有效的NTRK的抑制剂。
RET 基因会活化 RTK/RAS/MAPK/PI3K 路径。当RET基因融合则会导致该通路的配体独立激活，从而导致肿瘤的生长和增殖。 Selpercatinib 是一种 RET 激酶抑制剂，已被核准用于局部晚期或转移性RET 基因突变的肿瘤。
虽然高达 7% 的壶腹腺癌中 EGFR 发生变化。壶腹腺癌的抗 EGFR 靶向治疗数据有限。鉴于抗 EGFR 疗法在 KRAS 野生型小肠癌或右侧结肠癌中作用有限，因此不建议对 KRAS 野生型壶腹腺癌进行抗 EGFR 疗法。但KRAS G12C 突变之壶腹癌，NCCN 专家小组建议使用Adagrasib 、Sotorasib。
MDM2 可以作为肿瘤抑制因子 p53 的负调节因子。最近的早期试验数据表明，当MDM2 基因扩增，可以作为使用 BI 907828 治疗壶腹癌的精确标靶的靶点。
对壶腹癌的了解在很大程度上是受惠于对组织学和分子亚型的专门研究。对于手术不可切除的疾病，基因分析为预测有效的全身性治疗提供了指导。多学科照护应该采取足够的肿瘤组织，或采样血液以进行全面的 NGS。
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