血液肿瘤科 陈骏逸医师
胸腺瘤和胸腺癌是罕见的纵膈腔上皮恶性肿瘤，包括各种组织学亚型，尤其是胸腺癌其侵袭性强之特征、特别难治疗。
铂类、小红莓类化疗是公认胸腺瘤和胸腺癌的第一线治疗方案，尽管尚未确定针对困难治疗之病例的明确二线选择，虽然everolimus和pemtrexed、TS-1等多种药物显示出不同程度的成功。
高恶性度之胸腺瘤和胸腺癌是血管内皮生长因子 (VEGF) 受体的高度表达之癌症，血管内皮生长因子 (VEGF) 受体是中流新生血管生成的关键信号通路。因此，抗血管靶向药物中具有对抗VEGF 活性的多种激酶抑制剂（例如sunitinib和Lenvatinib）在临床试验中显示出良好的治疗潜力，整体反应率分别为26% 和38%。而免疫药物中免疫检查点抑制剂(ICI) 也是胸腺瘤和胸腺癌的另一种治疗策略，例如:PD-1 抑制剂-pembrolizumab则显示出针对困难治疗之病例竟然还有22% 的缓解率。 VEGF 与 T 调节淋巴细胞的募集有关，因此抗血管新生治疗可以与免疫检查点阻断协同作用，以增加淋巴细胞对肿瘤的浸润和肿瘤的抑制。抗血管靶向药合并免疫药物已在肝细胞癌治疗中取得了成功，整体缓解率为 46%。然而对于胸腺癌使用抗血管靶向药物合并免疫药物的治疗上所知有限，抗血管靶向药物合并免疫药物应该会比单独使用这些药物更成功。
曾有一名 50 岁、之前有吸烟与贫血病史的男性，被发现前纵膈有富含淋巴球的肿块，且CD5、CD3、CD20、CD79A、TDT P63、Pankeratin 染色呈阳性，于2018 年5 月诊断为第四a 期的胸腺癌。无法手术切除之情况下，给予前导性化疗分案CAP (cyclophosphamide/ Adriamycin/cisplatin) 与类固醇，肿瘤呈现部分缓解，并2018 年9 月接受减瘤手术。
于2019 年 1 月的检查确认胸膜癌复发，使用 Foundation CDx（基因之次世代定序）对他的初始肿瘤进行的次世代基因定序（NGS），显示具备以下没有药物可介入的基因改变：ABL1 G807_P810del 和 CREBBP R1446L ，以及微卫星的状态和肿瘤突变负担是无法确定的。于是继续接受卡铂/紫杉醇的化学治疗，2019 年 12 月的检查显示前纵膈肿瘤又达到部分缓解，但淋巴结疾病则是没有缩小之稳定状态。随后，于2020 年6 月病情进展，前纵隔肿瘤压迫到上腔静脉，并于2020 年6 月下旬接受右胸廓切开术和减瘤的手术治疗，以及之后给予白蛋白结合型紫杉醇与卡铂的化学治疗。
于2020 年12 月，他的右肺时再次出现出现新的病灶，化疗于2021 年2 月停止，且改接受放射线治疗，总剂量为6000cgy，分30 次进行，直到2021 年10 月为止，他一直在没有维持治疗的情况下接受监控与追踪，
不幸的是在2021 年，又出现新的上纵隔腔肿块，并出现肺和肝脏的转移。于是开始每3 周使用卡铂与pemtrexed，持续5 个疗程，随后使用顺铂和gemcitabine的化疗3 个疗程，但由于耳鸣和鼓膜穿孔副作用而停止。
2022 年 5 月的检查发现纵膈、淋巴结、肺和肝脏有病情的恶化。直到2022 年2 月病情又再次出现进展。但因耳鸣和鼓膜穿孔而停止。 2022 年 5 月的扫描发现纵膈、淋巴结、肺和肝脏又有病情恶化，借助基因检测 CARIS再次对 2022 年 3 月收集的肝转移样本进行次世代基因定序分析，发现没有靶向突变，且检测PD-L1之免疫指标呈现阴性。
此时，由于先前报告sunitinib和Lenvatinib在胸腺瘤和胸腺癌中具有抗癌活性，因此选择开始抗血管靶向药物治疗。于是他开始每天服用Lenvatinib 24 毫克，该药物在 REMORA 试验显示活性，服用Lenvatinib 3 周后，因为疲劳副作用将剂量减少至 20 毫克。2022 年 8 月下旬的检查显示，纵膈腔肿块尺明显地减小、胸膜增厚减少，肺转移之结节稳定，最值得注意的是，肝转移病灶肿块缩小。 且在2023 年2 月，计算机断层检查继续显示肝转移瘤肿块池性自减小，纵隔腔肿块稳定，但纵隔腔的淋巴结和肺转移结节数目增加，并伴随有胸膜增厚，随后的正子扫描证实了这种混合性反应。此时，他被发现患有Lenvatinib药物相关的甲状腺功能减退症，TSH 为 19，FreeT4 为 0.97，并开始服用 50 mcg 左旋甲状腺素补充。
后来的2期研究数据显示对免疫检查点抑制剂有积极的抗癌反应，且与Lenvatinib有潜在的协同效应，遂于2023 年3 月下旬，在Lenvatinib 20 mg 的基础下，添加了每3 周注射一次的免疫检查点抑制剂embrolizumab 200 mg。
抗血管靶向药物Lenvatinib合并免疫药物pembrolizumab 3 个疗程后，于2023 年5 月的检查都显示肝脏转移肿块以及上纵隔和前纵隔的肿块虽呈现稳定，但肺转移、胸膜增厚、胸膜下结节和纵隔淋腔的巴结则明显地减少。鉴于大多数部位之病灶持续的临床获益，尽管抗血管靶向药物Lenvatinib因持续的疲劳和肌肉疼痛而进一步减少至 18 mg，但抗血管靶向药物Lenvatinib合并免疫药物pembrolizumab仍在继续。在完成12 个疗程时，影像检查再次呈现肝脏、纵膈腔和淋巴结的病灶呈现持续稳定。截至 2024 年 1 月，患者继续接受第 14 个疗程之抗血管靶向药物Lenvatinib合并免疫药物pembrolizumab，唯一的不良事件是轻度疲劳和甲状腺功能减退（需要用左旋甲状腺素给予补充）。
抗血管靶向药物Lenvatinib合并免疫药物pembrolizumab之疗法是治疗困难治疗性胸腺癌的一种新方法。
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