文:中西醫腫瘤專科 陳駿逸醫師
透明細胞腎細胞癌（ccRCC）術後輔助治療的困境與傳統思維
根除性腎切除術（Radical Nephrectomy）搭配術後的定期追蹤，長期以來是局限性透明細胞腎細胞癌（ccRCC）標準照顧模式。 然而，即便是接受了完整手術切除的患者，高風險族群的體內仍可能潛伏著現行影像學無法察覺的微轉移病灶（Micrometastatic disease）。
過往在標靶治療的時代，僅有 S-TRAC 試驗展現出 Sunitinib 在無疾病生存期（DFS）上有統計學的顯著改善；然而，因其高度的不良反應、缺乏整體生存期（OS）的改善證據，加上其他標靶治療試驗結果相互矛盾，臨床推廣大受限制。
免疫檢查點抑制劑的問世重塑了輔助治療的版圖。KEYNOTE-564 試驗證實，給予一年單藥 Pembrolizumab 的輔助治療能顯著改善 DFS，隨後 5 年的追蹤數據更進一步證實了 OS 的獲益。然而，KEYNOTE-564 觀察組中仍有約 50% 的患者在 5 年內並未復發，這意味著許多患者僅憑手術即可以達到根治。面對潛在的嚴重或持久性免疫相關不良事件（irAEs），臨床醫師必須在「未知的個體復發風險」與「1年免疫治療的獲益」之間謹慎權衡。此外，IMmotion010、CheckMate-914 及 PROSPER 等其他免疫檢查點抑制劑的三期試驗未能一致的證實 DFS 獲益，使得臨床實踐始終存在分歧。
LITESPARK-022 帶來的雙藥強化機制與個體化決策
LITESPARK-022 試驗引入了 HIF-2α 抑制劑 Belzutifan 聯合 Pembrolizumab，為高復發風險的透明細胞腎細胞癌提供了全新的「強化治療（Intensification option）」的策略。 該試驗顯示，雙藥的組合相較於單藥 Pembrolizumab 展現出更優異的 DFS（HR 0.72），美國 FDA 隨即核准此組合用於中高風險、高風險或轉移病灶切除後無疾病證據（M1 NED）的透明細胞腎細胞癌成人患者。
- 雙藥協同與毒性權衡：從「防守反擊」到「前場雙核高壓逼緊」
我們可以把透明細胞腎細胞癌的術後防守比喻為一場足球頂級聯賽：
- Pembrolizumab（PD-1 抑制劑）： 就像是體能強悍的中場防守鐵閘，負責活化免疫系統（T細胞），維持防線不被腫瘤逃逸。
- Belzutifan（HIF-2α 抑制劑?）： 則像是精準預判的清道夫。當腫瘤細胞企圖在缺氧環境下秘密構建新血管、發動「防守反擊」時，Belzutifan 能直接切斷其後勤供應線。
術後輔助治療就像是在高強度透明細胞腎細胞癌歐冠淘汰賽中實施「前場雙核高壓逼緊（High-pressing system）」。同時派上 Pembrolizumab 與 Belzutifan 兩大主力，固然能夠大幅壓制對手（DFS透明細胞腎細胞癌 HR 0.72），但長時間的高壓戰術極度消耗球員體能，這就如同患者承受了更嚴重的副作用，特別是貧血?與缺氧。
更關鍵的是，LITESPARK-022 的對照組是 Pembrolizumab 單藥而非單純透明細胞腎細胞癌追蹤。這代表該試驗只是告訴我們「加派第二位球員可以提高防守透明細胞腎細胞癌成功率」，但並未解答「是否所有球員都應該要上場」，更沒有證明這項高壓透明細胞腎細胞癌戰術最終能否直接贏下整場比賽（OS 數據尚不成熟）。
- 治療透明細胞腎細胞癌後續佈局與後路透明細胞腎細胞癌考量：戰術後續可調度性的調控
在輔助透明細胞腎細胞癌治療階段提前耗盡有用的藥物，可能使未來復發時的後線藥物選擇陷入被動。
若患者在接受 Pembrolizumab 期間或剛結束時復發，目前缺乏高證據等級的後線透明細胞腎細胞癌聯合方案。若在輔助階段進一步加上 Belzutifan，等於在未發生轉移前就暴露了兩大核心的藥理機制。一旦日後不幸復發，後續再使用 HIF-2α 抑制劑或抗血管生成方案的療效便充滿未知數。這好比在比賽前 60 分鐘就把板凳席上的兩張「王牌替補」全部換上場，萬一進入加時賽（疾病復發），教練手頭將面臨無牌可可用、戰術調度空間受限的窘境。
- 個體化精準評估：絕對獲益與生物標記的侷限
臨床決策應建立在「個體化絕對風險降低值（Absolute Benefit）」的計算上，而非僅看相對的風險（Hazard Ratio）。
- 相同 HR ~0.7 的改善，在基準復發風險為 50% 的高危族群中，意味著每治療 100 人可減少約 12 人復發；
- 但若在基準的復發風險僅 15% 的族群中，意味著每治療 100 人僅能減少約 4 人復發。
現行生物標記的敏感度瓶頸：
儘管在 KEYNOTE-564 分析中，術後 ctDNA? 陽性與較差的 DFS 顯著相關，但其敏感度（Sensitivity）目前仍偏低。研究顯示 ctDNA 陰性的患者依然能從輔助治療中獲益。因此，絕對不能將 ctDNA 陰性作為扣留或拒絕給予輔助治療的依據。
結語：臨床實踐的改變與未來展望
LITESPARK-022 的獲批並未擴大「誰應該接受輔助治療」的範疇，而是為已決定接受輔助治療的極高危族群提供了一個「治療強化」的選擇。
在臨床實踐中，我們建議採取以下分層管理策略：
- 常規的高復發風險族群：
監測與 Pembrolizumab 的單藥治療仍為當前的標準選項。
- 極高復發風險的族群（如 N+、pT4、伴隨 Sarcomatoid 特徵或 M1 NED）：
應詳細與患者討論 Pembrolizumab 聯合 Belzutifan 方案。需明確告知其 DFS 的額外獲益，並仔細權衡貧血、缺氧等相應毒性風險及後線治療受限的可能性。
展望未來，隨著整體生存期數據的成熟，以及更精準的生物標記（如 ctDNA 結合 KIM-1?）決策工具的建立，臨床醫師將能更有自信地為每位 ccRCC 患者量身打造兼具療效與生活品質的最佳治療戰略。
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