血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
肌肉層浸潤性膀胱癌（MIBC）標準治療面臨瓶頸，術前雙免疫療法為高危險群患者開闢全新治療契機。
對於第三期肌肉層浸潤性膀胱癌（MIBC，包含 cT3-4aN0M0 及 cT1-4aN1-3M0）患者而言，傳統的標準治療途徑是先接受術前的輔助順鉑化療，隨後進行根治性膀胱切除術。然而，臨床上高達一半的患者因腎功能不全或體能狀況等因素無法耐受順鉑化療（Cisplatin-ineligible）；且這類腫瘤體積大、侵犯深的局部晚期患者，即使順利完成化療與手術，術後復發率依然居高不下。
為了突破這項瓶頸，荷蘭癌症研究所團隊發起了一項經典的 Phase Ib 臨床試驗-NABUCCO 研究（NCT03387761），探討在根治性手術前採用「雙重免疫檢查點抑制劑」（Ipilimumab + Nivolumab）作為前置誘導治療的可行性與長期預後。
一、 拆解 NABUCCO 研究：劑量探索與核心數據解析
NABUCCO 試驗證實術前雙免疫治療並不會延誤手術，且高劑量 CTLA-4免疫檢茶點抑制劑能顯著提升病理完全緩解率（pCR）。
NABUCCO 試驗共納入 54 位高危險、局部體積龐大（Bulky Stage III）且無遠端轉移的尿路上皮癌患者。試驗的核心設計包含劑量探索與手術可行性評估：
- 劑量分組架構
- Cohort 1（序貫高劑量組，n=24）：
Day 1 給予 Ipilimumab 3 mg/kg；Day 22 給予 Ipilimumab 3 mg/kg + Nivolumab 1 mg/kg；Day 43 給予 Nivolumab 3 mg/kg。
- Cohort 2A（同期高劑量組，n=14）：
Ipilimumab 3 mg/kg + Nivolumab 1 mg/kg，後續接續 Nivolumab 單藥。
- Cohort 2B（低劑量/翻轉劑量組，n=16）：
Ipilimumab 1 mg/kg + Nivolumab 3 mg/kg，後續接續 Nivolumab 單藥。
- 主要終點與病理緩解
- 手術可行性（Primary Endpoint）：
在 Cohort 1 中，高達 96%（23/24） 的患者成功在治療開始後 12 週內完成根治性膀胱切除術，證實雙免疫預備治療不會因嚴重毒性而延誤黃金手術時機。
- 劑量決定療效：
採用高劑量 Ipilimumab（3 mg/kg）的 Cohort 1 病理學的腫瘤完全緩解率（pCR，ypT0N0）達 46%，且有 58% 的患者成功將腫瘤降階至非浸潤狀態（<ypT1）。即便是基線具淋巴結轉移的極高危患者，高劑量組仍有 40% 達到 pCR。
- 低劑量效果受限：
低劑量組（Cohort 2B，Ipilimumab 1 mg/kg）的 pCR 僅有 7%。這顯示在尿路上皮癌的免疫微環境中，需要足夠劑量的 CTLA-4 抑制劑才能有效驅動抗腫瘤免疫反應。
CTLA-4 與 PD-1 是免疫系統的雙重煞車，高劑量雙免疫能像捷運人潮疏運一樣啟動全面防禦。
為了解釋為何高劑量的雙免疫療法（Ipilimumab + Nivolumab）能夠產生如此強大的縮瘤效果：
- CTLA-4 抑制劑（Ipilimumab）-有如解開「捷運站外進站閘門」
CTLA-4 主要作用於「腫瘤引流淋巴結」，是免疫反應啟動階段（Priming Phase）的煞車。它會阻斷 T 細胞的活化，讓免疫大軍無法大量增殖並出動。
宛若跨年夜台北 101 附近的捷運站，站外實施人潮管制而拉下鐵門（CTLA-4 踩煞車）。使用高劑量 Ipilimumab（3 mg/kg），就像是直接把捷運站外的大門全部打開、取消管制，讓大量準備戰鬥的「T 細胞防暴警察」能夠順利進站、搭上列車，源源不絕地輸送到前線。如果只給低劑量的Ipilimumab（1 mg/kg），就像只打開了一扇小門，進站的警察人數不夠，前線自然無法壓制腫瘤。
- PD-1免疫檢查點抑制劑（Nivolumab）:解開「車廂月台門與武力解除」
PD-1 主要作用於「腫瘤微環境」。癌細胞會表達 PD-L1 來連接 T 細胞上的 PD-1，發出「自己人，別動手」的偽裝訊號，讓 T 細胞失去殺傷力。就像是當警察搭捷運到了腫瘤現場（月台），癌細胞卻在月台門口裝設了假的告示牌（PD-L1），騙警察說「這裡很平靜，請卸下裝備」。Nivolumab 的作用就是撕掉這個假告示牌、解開月台門，讓警察一眼認出癌細胞並立刻展開攻堅。
當「高劑量 Ipilimumab」加上「Nivolumab」，就等於既開門釋放大量警力，又解除了現場的偽裝，形成強大的雙重打擊，這正是高劑量組能達到 46% pCR 的關鍵機制。
三、 長期生存預後與生物標記（5年追蹤最終數據）
5 年存活率高達 70%，ctDNA 清除與淋巴結微環境改變是預測長期存活的 生物標記。在荷蘭癌症研究所團隊追蹤中位數達 70 個月（5-6年）的最終分析中，NABUCCO 試驗展現了免疫治療極具代表性的「長尾效應」：
- 生存預後與亞組分析（PFS & OS）
- 長期存活率高：
全群體的 5 年無惡化生存率（PFS）達 67%，5 年總體生存率達 70%。
- 殘留病灶的驚人發現：
達到 pCR 者預後極佳。值得注意的是，即使術後標本仍有殘留的非肌肉浸潤性病灶（NMIBC，如 ypTis/ta/t1）或是 < 2mm 的淋巴結微轉移，患者的 5 年 PFS 與 OS 亦未受到實質損害，長期生存率與 pCR 患者相當。然而，若殘留有 ≥ 2mm 的淋巴結巨觀轉移，預後則顯著較差。
- 安全性與免疫相關不良反應（irAEs）
- 高劑量 Ipilimumab組的嚴重免疫相關不良反應（irAEs）發生率約為 55%（扣除無臨床意義的實驗室檢查異常後實際約 41%）。
- 數據顯示，發生嚴重免疫相關不良反應或術後需要全身性類固醇治療的患者，其長期生存獲益（PFS/OS）並未受到負面影響，證實免疫毒性可防可控且不影響長期療效。
- 生物標記與腫瘤微環境
- PD-L1 與 Cold Tumor：
PD-L1 高表達（CPS ≥10%）者的 pCR 達 60%（低表達者 22%）。但即使是 PD-L1 陰性或基線缺乏 CD8+ T 細胞浸潤的「冷腫瘤（Cold Tumor）」，高劑量雙免疫仍能成功翻轉微環境並誘導顯著病理緩解。
- ctDNA 清除率：
術後血漿循環腫瘤 DNA的清除（Clearance）與 pCR 及長期 PFS 呈高度正相關，是精準追蹤復發風險的強大工具。
- 淋巴結微環境改變：
multiplex IF 分析顯示，治療後腫瘤引流淋巴結（TDLNs）中的 CD20+ B 細胞與 CD14+ 樹突細胞（DCs）距離顯著縮短，代表雙免疫治療成功啟動了更密切的抗原呈現與體液免疫反應。
四、臨床延伸：INDIBLADE 試驗開啟「器官保留」新時代
NABUCCO 經驗成功啟發 INDIBLADE 試驗，結合放化療實現「免切除膀胱」的器官保留願景。NABUCCO 試驗不僅奠定了高劑量 Ipilimumab 聯合 Nivolumab 作為肌肉層浸潤性膀胱癌強效前置誘導治療的地位，其累積的成功經驗更直接啟發了臨床下一步的突破-INDIBLADE 試驗（NCT05200988）。
傳統根治性膀胱切除術對患者的生活品質（如造口照護、排尿功能變化）帶來巨大衝擊。INDIBLADE 試驗承襲 NABUCCO 的雙免疫前置誘導方案，後續接續同步放化療（CCRT），直接挑戰「保留膀胱（Bladder-sparing）」的治療模式。在大會數據中，此方案已展現出優異的 2 年保膀胱之無事件存活率（78%）。
從 NABUCCO 的高劑量雙免疫探索，到 INDIBLADE 的器官保留新路徑，免疫治療正逐步改寫尿路上皮癌的治療藍圖，為高危險膀胱癌患者帶來兼具「高生存率」與「生活品質」的全新曙光。
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