血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
晚期肝細胞癌的後線免疫治療面臨嚴重瓶頸，缺乏有效標靶與共刺激訊號。 晚期 HCC 患者在接受免疫檢查點抑制劑（如 Anti-PD-1/PD-L1）及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）等一、二線標準治療失敗後，腫瘤微環境往往呈現極度冷淡且高度抑制的狀態。此時，單純解除 T 淋巴細胞的煞車（PD-1 阻斷）已不足以重啟免疫反應。如何精準定位腫瘤細胞特異性抗原，並在腫瘤微環境中「定點激活」T 淋巴細胞，成為當前晚期 HCC 藥物開發的突破重點。
腫瘤微環境的冷漠與 T 細胞共刺激訊號的「雙刃劍」
傳統 4-1BB的促效劑面臨嚴重的肝毒性瓶頸，限制了其在 HCC 治療中的臨床應用。
4-1BB（CD137）作為 TNF 受體超家族的重要成員，是激活 CD8+ T 細胞與 NK 細胞增殖及效應功能的強效共刺激分子。然而，第一代全身性 4-1BB 促效型單克隆抗體（如 Urelumab）在早期臨床試驗中，因引發強烈的全身性細胞激素釋放及嚴重的全身性肝毒性（Grade 3/4 轉氨酶升高）而被迫中止或大幅限制劑量。
我們可以將腫瘤微環境中的免疫對抗比喻為一場世界棒球經典賽（WBC）。
- 腫瘤細胞就像是對方善於隱匿球路的打者；
- T 淋巴細胞則是我們場上的先發投手。 傳統PD-1免疫檢查點抑制劑療法只像是給投手解除限球數（解除煞車）；但在高強度後線對抗中，投手體力耗盡（T細胞耗竭），光解除限制並不能讓他投出 100 mph 的火球。 此時我們需要 4-1BB 這個「休息區的打擊教練」給予強效激勵（共刺激訊號）。但第一代的 4-1BB 促效劑就像是在球場喇叭裡對全場大喊大叫，不僅激勵了投手，連場邊裁判、觀眾都受到干擾，甚至引發嚴重的「場邊暴動」（全身性肝毒性）。因此，如何在不引發全身毒性的前提下，只在「投手丘（腫瘤微環境）」精準激活 T 細胞，是腫瘤免疫治療領域亟待解決的難題。
解決方案：BGB-B2033 的分子設計與 Ⅰ 期臨床數據解析
BGB-B2033 採用「腫瘤抗原依賴性」的設計，實現了特異性標靶與安全共刺激的雙重目標。 BGB-B2033 是一款針對 GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）與 4-1BB 的雙特異性抗體（Bispecific Antibody,簡稱 BsAb）。GPC3 在正常成人組織中高度限制表達，但在高達 70%~80% 的肝癌腫瘤組織中高度特異性過表達。BGB-B2033 的關鍵機制在於其 4-1BB 結合臂的激活完全依賴於 GPC3 臂與腫瘤表面抗原的高親和力結合。
BGB-B2033 就像是一位高智商的捕手。他一手精準配球指向打者（GPC3 結合臂牢牢鎖定肝癌細胞），另一手只在配球完成的瞬間，私下給投手丘上的先發投手比出特定暗號（4-1BB 結合臂激活 T 細胞）。因為這個暗號只有在捕手鎖定打者時才會發出，所以絕不會干擾場邊其他人，完美避開了全身性肝毒性的陷阱，實現了「腫瘤區域限定」的精準強化。
Ⅰ 期臨床研究設計與最新數據（ESMO 2026 Abstract #1679O）
研究（NCT06427941）評估了 BGB-B2033 單藥在晚期實體瘤中的安全性和初步療效，ESMO 2026 首次披露了晚期肝癌患者的劑量优化（Dose Optimization, DO）及劑量遞增（Dose Escalation, DE）的更新數據（额外随访 3 个月）。
- 入組患者的基線特徵
截至 2026 年 4 月 26 日，共計入組 110 例的晚期肝癌患者（DE 隊列 60 例，DO 隊列 50 例）。
- 重度多線既往治療： 72% 的患者既往接受過大於或等於2線系統性治療。
- 耐藥人群集中： 66% 的患者既往接受過PD-(L)1 免疫檢查點抑制劑聯合標靶治療（如 Lenvatinib 或 Sorafenib）治療，屬於典型的難治性後線晚期肝癌人群。
- 客觀緩解率与療效持久性
研究者根據 RECIST v1.1 標準評估之確認客觀緩解率如下：
隊列/劑量組 | 確認客觀緩解率 (Confirm ORR) |
DE 隊列 (300 mg) | 28.6% |
DE 隊列 (600 mg) | 35.7% |
DE 隊列 (1000 mg) | 20.0% |
DO 隊列 (450 mg) | 21.7% |
DO 隊列 (900 mg) | 16.0% |
緩解持久性： 在 DE 隊列中接受大於或等於300 mg 劑量治療且取得客觀緩解的患者中，6 個月持續緩解率（DOR rate）達 72.7%（95% CI: 37.1%～90.3%）。這顯示出雙特異性抗體激活內源性 T 細胞後，能帶來類似 CAR-T 療法的長效免疫記憶與持久緩解特性。
- 安全性與推薦劑量
- 總體安全性良好： 110 例患者中，75%（82例）發生不良事件（AE），52%（57例）發生治療相關不良事件（TRAE）。
- 極低的三級毒性： Grade 3 TRAE 僅佔 5%（6例），且未觀察到任何 Grade 4 或 Grade 5 的 TRAE。
- 確定 RP2D： 綜合考量受體占有率、免疫激活標誌物、ORR 以及長期耐受性，研究團隊確定 450 mg 為 Ⅱ 期推薦劑量（RP2D）。
臨床啟示與後續展望
BGB-B2033 為經治晚期肝癌提供了一種高安全性且具備持久療效潛力的突破性選擇。 作為一款靶向 GPC3×4-1BB 的標靶共刺激雙特異性抗體，BGB-B2033 成功克服了傳統 4-1BB 促效劑的肝毒性瓶頸，在高度免疫耐藥的二/三線 HCC 患者中展現了令人鼓舞的抗腫瘤活性（ORR 最高達 35.7%）及長效緩解潛力（6個月 DOR 率 72.7%）。
儘管目前數據受限於 Ⅰ 期研究的樣本量與隨訪時間，但 450 mg RP2D 的確立為後續的 Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗奠定了堅實基礎。未來，BGB-B2033 無論是作為單藥深耕後線挽救治療，抑或是前移聯合PD-1 免疫檢查點抑制劑、局部介入治療（如 TACE/HAIC），均有望重新定義晚期肝細胞癌的免疫治療格局。
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