Claudin 18.2抗體藥物可以用於胰臟癌的治療嗎?

血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師

對胃癌與胰腺癌的對比分析，精準地指出了即使是同一個蛋白靶點，在不同的組織譜系和生物學背景下，此一抗癌藥的「引信」-Claudin 18.2也會發生質的改變。這為我們理解「結構脆弱性」靶點提供了更深維度的空間與微環境視角。

胃癌 vs 胰臟癌，同一靶點的「雙面人生」。將這兩種疾病在靶點背後的生物學差異進行拆解：

為什麼胰臟癌中有28%的 Claudin 18.2陽性，Claudin 18.2抗體藥物卻「打不動」胰臟癌？

1. 空間幾何的挫敗：亞細胞定位的「內外之別」

這是最致命的物理限制。Zolbetuximab（商品名：Vyloy / 威絡益）是標靶 CLDN18.2 蛋白的全球首創（First-in-class）單株抗體藥物，大分子抗體是無法穿過活細胞膜進入細胞內部的。在胃癌中，Claudin 18.2 雖然從緊密連接游離出來，但依然停留在細胞膜表面，抗體可以精準對接並觸發 ADCC/CDC。

而在胰臟癌中，由於其屬於異位的表達，加上 KRAS 突變對細胞內囊泡運輸（Trafficking）和蛋白質降解途徑的干擾，大量新合成的 Claudin 18.2 蛋白是被「困」在了細胞漿（Cytoplasm）內部。在病理切片染色看起來可能是陽性的，但從活體藥代動力學的角度來看，這些藏在胞漿裡的蛋白對Zolbetuximab而言是物理上不可及的（In-accessible）。

2. 胰臟癌腫瘤微環境的「防火牆」。造成其冷腫瘤的免疫屏蔽

Zolbetuximab的殺傷力大半來自於 ADCC（自然殺手細胞）。胰臟癌是典型且惡名昭彰的「冷腫瘤」，其特徵是具有極其緻密的纖維結締組織基質（Desmoplastic Stroma），這像是一道厚實的「防火牆」，不僅限制了藥物滲透，更將 NK 細胞（自然殺手細胞）、T 細胞等免疫細胞會被死死地阻絕在外。同時，胰臟癌腫瘤微環境充斥著髓系來源抑制細胞（MDSC）和調節性T細胞（Treg）。在這種高度免疫抑制的「泥沼」中，即使少數Zolbetuximab能夠成功結合到了膜表面的靶點，它也根本「呼叫不到」足夠的 NK 細胞前來執行 ADCC免疫作用。

這一Claudin 18.2抗體藥物用於胰臟癌的失敗，帶給精準治療帶來的「範式升級」。CLEAM 研究的遺憾，實際上為下一代針對 Claudin 18.2 的藥物研發指明了方向。單純靠Zolbetuximab這種依賴自身免疫微環境的武器，在胰臟癌治療出現卡關，但這並不意味著 Claudin 18.2 在胰臟癌中徹底失去價值，而是需要升級武器庫，如:改用 ADC（抗體偶聯藥物）。既然胰臟癌中有部分 Claudin 18.2 內吞進入胞漿，或者單抗殺傷力不夠，那麼改用 ADC（如標記了強效毒素的抗體）可能會更有效。ADC 結合Claudin 18.2的靶點後會被內吞，在細胞內釋放毒素，甚至通過「旁觀者效應」穿透緻密的胰臟癌基質，殺傷周圍低表達的癌細胞。

另外一個解方就是改用 CAR-T 或雙特異性抗體（BiTE）。既然胰臟癌腫瘤微環境缺乏活化的免疫細胞，那就通過 T 細胞銜接器（雙抗）主動把 T 細胞拉過來，或者直接在體外改造好自備導航系統的 CAR-T 細胞，強制撕開胰腺癌的免疫抑制面紗。

關於 CLEAM臨床試驗失敗的剖析，它揭示了精準醫療中一個常被忽視、卻是至關重要的真理，胰臟癌縱使有Claudin 18.2「表達陽性」，但不等於Claudin 18.2這個「靶點可以用於胰臟癌」，更不等於Claudin 18.2抗體藥物用於胰臟癌之「療效等同」於胃癌。

靶點不僅是一個「名字」或「陽性百分比」，它是一套包含了空間結構（表達於細胞膜還是漿）、組織歷史（譜系還是異位）以及周邊生態（腫瘤微環境）的複雜系統。 唯有深切體認這種異質性，才是未來精準腫瘤學走向「定製化打擊」的關鍵。

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