血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
Zolbetuximab（商品名：Vyloy / 威絡益）是一種標靶 CLDN18.2 蛋白的全球首創（First-in-class）單株抗體藥物。美國 FDA 於 2024 年核准其上市，專門用於一線治療 CLDN18.2 陽性且 HER2 陰性的局部晚期無法切除或轉移性胃癌及胃食道交界處腺癌。Zolbetuximab的獨特生物學效應，以及未來的三合一療法、新興技術分層、新靶點 Claudin 6，為整個精準腫瘤學指明了下一階段的演進方向。
以下為Zolbetuximab未來發展的核心像：
一、 轉化醫學的驚喜：從「冷」到「熱」的微環境重塑
轉化研究的 RNA-seq 數據提供了一個確切證據，證實Zolbetuximab不僅僅是在前線殺敵，它還能扮演了「戰地吹哨人」的角色。Zolbetuximab結合CLDN18.2後，不僅招募了自然殺手細胞和巨噬細胞。執行 ADCC(Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity/抗體依賴性細胞介導的細胞毒性)/ADCP (Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis/抗體依賴性細胞吞噬作用效應)，ADCC 和 ADCP 是免疫學與抗體藥物開發中的兩大關鍵機制，兩者皆屬於抗體透過其 Fc 段與免疫細胞上的受體結合後，所產生的標靶細胞毒殺與清除作用。
抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用機制，是抗體的 Fab 端結合標靶（如癌細胞），其 Fc 端則與自然殺手 (NK) 細胞上的受體結合。這會觸發 NK 細胞釋放穿孔素和顆粒酶等毒性物質，直接摧毀目標細胞。抗體依賴性細胞吞噬作用作用機制則是抗體同樣會結合標靶，但其 Fc 端主要與巨噬細胞、單核細胞或中性粒細胞等吞噬細胞結合。這些細胞會將目標包裹、吞噬並加以分解，從體內清除病原體或癌細胞。
Zolbetuximab更上調了 CXCL9/10/11 等趨化因子，這些因子就像是免疫系統的「集結號」，成功把原本不善戰鬥的CD8+ T細胞（殺傷性T細胞）吸引進了腫瘤內部。所以Zolbetuximab是免疫熱化（Immune Heating）的藥物
Zolbetuximab可以將免疫反應之「冷腫瘤」點燃。這意味著，Zolbetuximab成功將原本對免疫治療反應平平的「冷」胃癌，改造變成了免疫細胞積極浸潤的「熱」腫瘤。在傳統的免疫治療（如 PD-1 抑制劑）中，臨床醫生非常忌諱使用高劑量類固醇，擔心它會抑制 T 細胞活性而降低免疫療效。SPOTLIGHT 研究的探索性分析卻顯示，使用類固醇預處理的患者，其活時間延長的獲益反而更大（HR從0.44 降至 0.674），因為Zolbetuximab用於胃癌之第一線治療的核心機制是 ADCC 和 ADCP，臨床前研究證實這兩種活性不會受到類固醇的影響。更重要的是，類固醇卻能夠顯著減輕因首次輸注帶來的嚴重胃炎反應（嘔吐、腹痛），提高患者的依從性，確保化療與標靶藥物能夠「足量、足療程」地順利完成。這種治療耐受性的提升，最終會轉化為更優質的生存獲益。
既然Zolbetuximab可以重塑腫瘤免疫微環境、招募 T 細胞，那麼與免疫檢查點抑制劑（PD-1 抑制劑）與其搭配就成了最完美的天作之合，Zolbetuximab打碎腫瘤並招募 T 細胞，搭配PD-1 免疫檢查點抑制劑之解開 T 細胞刹車的作用，與化療會造成釋放更多癌抗原組合，這套三合一的方案在二期研究中、特別是在Claudin 18.2高表達與PDL1指標之CPS超過或等於 1的強烈雙陽性族群中展現了驚人的療效，目前正在進行的三期研究極有希望改寫未來晚期胃癌的一線標準治療的規格。
未來面對超過 30 多種正在開發的 Claudin 藥物（包括ADC、雙抗、CAR-T），我們不能再用粗暴的「IHC 陽性百分比」做Claudin 18.2高表達的一刀切，而是要切換到多維度評估。依據空間轉錄組 / 質譜免疫組化分析腫瘤結構與環境而定製如下方案:
- 細胞膜定位高 + 免疫許可 ────► 選擇單株抗體藥物 / 雙抗
- 細胞漿定位高 + 緻密基質 ──► 選擇 ADC（利用旁觀者效應）
如為免疫極度抑制（冷腫瘤） ────► 選擇 CAR-T（強行破局）
目前認為Claudin 6 (簡稱CLDN6) 展現出比 Claudin 18.2 更優越的靶點基因學背景，因為Claudin 6絕對的「敵我分明」。 Claudin 18.2 在正常胃黏膜仍有表達（所以使用Claudin 18.2藥物會導致胃炎、嘔吐副作用）。而 Claudin 6 是一種典型的癌胚蛋白（Onco-fetal Antigen），在正常成人組織中完全不表達，只在惡性轉化後會異位開啟（卵巢癌、胃腸道腫瘤等）。且Claudin 6有結構獨立性， 它不需要依賴「細胞極性喪失和結構暴露」來製造藥物治療的靶向窗口，因為它在正常組織根本不存在。這意味著，針對 Claudin 6 的藥物在靶向胃腸道時，先天上就具備有極低的毒性風險，安全性與治療窗口可能更具優勢。
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