血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
肝細胞癌是一種發病率日益上升、死亡率極高的癌症。最近，抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑的聯合使用——即atezolizumab與 bevacizumab合併療法，已被視為治療晚期肝細胞癌的新標準治療方案。中央健康保險署已將此合併療法納入健保給付，但須符合特定條件：
適用對象：晚期肝細胞癌患者的第一線治療。
身體狀況：通常要求體能評估 ECOG ≦ 1，且心臟功能穩定。
風險評估：由於 Bevacizumab 有出血風險，患者須確保無上消化道出血之虞（如嚴重的食道靜脈曲張）。
Atezolizumab 併用 Bevacizumab（醫學界常簡稱為 A+B 療法）目前已成為晚期肝細胞癌（HCC）一線治療的國際標準首選。1. 治療機制與藥物組成這是一種「免疫檢查點抑制劑」搭配「抗血管新生標靶藥物」的組合療法：Atezolizumab (癌自禦 Tecentriq)：屬於 PD-L1 抑制劑，透過重啟免疫系統來辨識並攻擊癌細胞。Bevacizumab (癌思停 Avastin)：屬於 VEGF 抑制劑（標靶藥物），負責抑制腫瘤血管增生，並可改善腫瘤微環境，加強免疫治療的效果。接下來會討論這兩種藥物的作用機制、臨床效果以及相關生物標記物的研究成果。
根據關鍵的大型臨床試驗 IMbrave150 的研究數據顯示，此療法在多項指標上，都顯著優於傳統一線藥物 Sorafenib（Nexavar，蕾莎瓦）。相較於 Sorafenib，Atezolizumab 併用 Bevacizumab療法能夠顯著提升患者的整體存活期（OS）與無惡化存活期（PFS）。且大約有 30% 以上 的患者腫瘤會縮小，中位無惡化期約為 7 至 8 個月，存活時間的中位數可達 1 年以上；且在維持患者體能與生活功能方面的表現也較佳。
具有抗血管生成特性的口服小分子標靶藥物，如Sorafenib、regorafenib、lenvatinib，十多年來一直被用作治療肝細胞癌的標準療法。IMbrave150 是一項具有突破性的研究，該研究證實，將抗血管生成抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯合使用，A+B 療法可作為晚期肝細胞癌的新標準治療方案。
針對最常見的原發於肝臟的癌——肝細胞癌(簡稱肝癌)，其全身性治療方法的研發歷程是漫長且充滿挑戰的。造成這一狀況的主要原因是，對於肝癌過去全身性的給予細胞毒殺性之化學治療藥物的效果不佳。此外，約 80%的肝細胞癌發生在肝硬化的肝臟上，肝硬化所導致的肝功能障礙，必然會影響患者的整體狀況，並改變各種全身性治療藥物的藥代動力學特性和毒性表現。在這樣的挑戰性背景下，讓醫學界開始探索除細胞毒殺性化療藥物之外的其他治療方案。
像肝癌這種血管異常發達的固體癌，針對抗腫瘤血管新生的治療策略被證明是有效的。Sorafenib、regorafenib、lenvatinib是一種口服小分子標靶藥物，具有抗腫瘤血管新生和抗增殖作用，被核准用於治療肝細胞癌的藥物。雖然這些藥物的引入確實帶來了明顯的肝癌治療效果，但由于其臨床效果有限、容易產生抗藥性，以及具有較大的毒性，其實際效果仍不理想。
在過去十年中，免疫檢查點抑制劑療法在肝癌治療中的角色已經得到了充分驗證。早期研究顯示，使用 PD-(L)1免疫檢查點抑制劑進行單藥治療，如nivolumab 、pembrolizumab，取得了令人鼓舞的成果。更有部分患者出現了持續控制時間延長、效果顯著的緩解，這些成果更讓人振奮。然而，雖然在某些亞群中觀察到了明顯的療效，但後續的3期臨床試驗並未證明單藥治療，與標準治療相比，更能夠改善所有患者的整體生存期
此後，研究人員致力於尋找能與抗 PD-L1 免疫檢查點抑制劑藥物可以發揮協同效應、從而改善所有患者的治療效果的藥物。在肝癌的第一線治療中，Atezolizumab（抗 PD-L1 藥物）與Bevacizumab（抗 VEGF 藥物）的聯合使用，是首種被證明能夠改善患者總生存期的治療方案，從而確立了肝癌治療新的標準。其後的HIMALAYA 試驗的研究數據也顯示，durvalumab （抗 PD-L1 藥物）與tremelimumab（抗 CTLA-4 藥物）的聯合使用，相比於Sorafenib，在肝細胞癌的一線治療中展現出更優越的療效，這提供了Atezolizumab 併用 Bevacizumab療法的另一種選擇。
與肝細胞癌一樣，腎細胞癌的腫瘤微環境也是以腫瘤血管生成增加為特徵，這是因為 Von-Hippel Lindau 基因的功能喪失所導致。此外，腫瘤微環境中本身就存在了大量的免疫細胞，但這些免疫細胞主要呈現為免疫抑制的作用，從而導致腫瘤微環境處於“免疫沉默”狀態。這些特點解釋了為何兩種癌症的藥物研發過程如此相似。無論是在肝細胞癌、還是腎細胞癌中，化學治療都效果不佳；而以抗血管生成為靶點的治療方法則徹底改變了治療格局。目前，VEG標靶藥物與免疫檢查點抑制劑的聯合治療已經成為肝細胞癌與腎細胞癌一線治療的標準方案。
巴塞隆納肝臟癌（The Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期系統將腫瘤分期、肝臟功能、與癌症相關的症狀以及患者的體能狀態，納入以科學證據為基礎去思索肝癌的治療方案。
該系統將肝癌病程分為五個階段：
非常早期階段（0 期）、
早期階段（A 期）、
中期階段（B 期）、
晚期階段（C 期）和
終末期階段（D 期）。
BCLC 的 0 期、A 期和 B 期都要求患者的 ECOG 體能狀態為 0 、且肝臟功能正常；其中，BCLC-0 期指的是肝臟單個腫瘤大小≤2 公分；BCLC-A 期則是指肝臟單個腫瘤大小>2 公分，或肝臟存在有≤3個且大小均≤3 公分的腫瘤；BCLC-B 期則指的是多發性肝臟腫瘤。BCLC C 期指的是肝癌已侵犯門脈、出現肝外的轉移，或者患者的 ECOG 體能狀態為 1 或 2分，但肝臟功能仍正常。BCLC D 期則指的是患者肝臟功能處於終末期，且由於腫瘤的影響，其 ECOG 體能狀態為 3 或 4 分。
最新的 BCLC 共識將全身性治療列為 BCLC 為C 期肝癌的首選治療方式。此外，它也被視為 BCLC 之B 期肝癌中部分患者的初始治療方案，或是用於降低疾病分期的治療選項。這與之前的建議有所不同，之前式全身性治療僅被視為 BCLC 為C 期肝癌的首選治療方式，或是在 BCLC為 B期肝癌中，且當患者經動脈化學栓塞治療後病情仍無法控制時或是有禁忌時，全身性治療才作為二線治療方案使用。
2022 年版的 BCLC 分類，根據腫瘤範圍和肝功能，將 BCLC之B 期肝癌細分為三個組別。其中，符合擴大肝移植手術標準的病人可以從該手術中獲益；界限清晰的腫瘤組成、門脈血流正常且能夠進行選擇性治療的病人，則可從 TACE(動脈栓塞)治療中受益。至於那些腫瘤呈現出彌漫性、浸潤性的特徵，且腫瘤累及肝臟雙葉的病人，則應將系統性治療作為一線治療的方案。此外，那些腫瘤界限清晰，但卻不符合擴大肝移植手術標準、也不符合 TACE 治療標準的BCLC之B 期肝癌病人，也應該考慮接受系統性的治療。目前，有關系統性治療作為 TACE 治療的輔助手段、或在 TACE 治療後替代 TACE 治療的第三期臨床研究仍在進行中。
此外，全身性的藥物治療可用於減輕腫瘤的負擔。在BCLC之A期肝癌病人中，對於那些無法切除、且大小超過了可進行動脈栓塞治療範圍的患者，全身性的藥物有助於縮小腫瘤的大小，從而方便於後續的局部治療。有研究指出了那些經免疫治療後出現明顯反應、再接受動脈栓塞治療的病例]。不過，目前仍需更多證據來明確全身性的藥物治療在肝動脈栓塞治療前的術前輔助治療中的作用，該治療方式也尚未被納入最新的治療建議。
抗腫瘤血管新生藥物的作用機制
血管生成指的是新血管的形成，這是一個由促血管生成因子和抗血管生成因子共同調控的複雜過程。促血管生成因子已得到了廣泛研究。其中最重要的包括 VEGF 家族、血管生成素angiopoietins、表皮生長因數以及鹼性成纖維細胞生長因數。另一方面，像 TSP 和血管抑素這樣的抗血管生成因子的特性則瞭解得較少。此外，IL-6 和 IL-8 等炎症因子在血管生成中也起著重要作用。血管生成的起始階段是現有微血管結構的破壞，這一過程會導致血管通透性增加、細胞外基質重塑以及內皮細胞活化。
惡性腫瘤會破壞並擾亂血管生成的生理機制。腫瘤的新血管形成是由過量的促血管生成因子所促進的，例如 VEGF。這些因子是由腫瘤細胞和間質細胞在受到各種刺激後分泌出來的，其中缺氧是最重要的刺激因素。這些新生成的血管品質極差，這些新生成的血管結構很混亂、不成熟且容易滲漏。
過去已有大量研究詳細探討抗腫瘤血管新生藥物治療的原理。阻斷血管生成的最初目的，是切斷腫瘤的血液供應，從而導致腫瘤出現更嚴重的缺氧狀態、缺乏必需營養物質，最終導致腫瘤組織壞死。
不過，後來有人提出了另一種或與之並存的機制。在特定的治療窗口期內，抗血管生成藥物可以促進腫瘤血管的正常化，也就是讓腫瘤內重新形成正常的血管，從而有利於營養物和氧氣的輸送，於此同時也有助於治療藥物及免疫細胞的滲透。雖然向癌細胞供應氧氣可能被視為一種不良效應，但眾所周知，能在缺氧環境中存活的細胞，會轉變為更具攻擊性和侵襲性的表型。
目前，在肝細胞癌治療領域使用之抗腫瘤血管新生藥物包括：能阻斷 VEGF 配體的抗体（bevacizumab、ramucirumab），以及能阻斷 VEGF 受體激酶活性的多靶點激酶抑制劑（sorafenib, lenvatinib, regorafenib, and cabozantinib）。
不幸的是，抗腫瘤血管新生藥物在肝癌治療中的臨床效果並不顯著。這部分是由於這些藥物具有較高的毒性。尤其是酪氨酸激酶抑制劑，它們會引發手足綜合征、食慾不振、腹瀉和高血壓等症狀；而蛋白尿和高血壓（均有可能導致腎功能受損）則是抗血管生成單株抗體最常見的毒性反應。因此，患者常常需要減少藥物劑量或暫停治療。此外，許多患者對抗腫瘤血管新生藥物存在先天性抗藥性，後天性抗藥性的出現也是一大障礙，這些都可能對疾病的進程產生重大影響。
免疫檢查點抑制在肝癌治療中的應用
免疫檢查點分子是適應性免疫反應中的關鍵成分，它們能調節免疫系的活化狀態。PD-1 和 CTLA-4 是兩種主要的抑制性免疫檢查點分子，它們能夠抑制免疫系的活化，從而避免過度的免疫反應所帶來的負面影響。PD-1 與其配體 PD-L1 之間的相互作用會導致 T 細胞的失活；而 T 細胞上 CTLA-4 表達的增加則會抑制抗原的呈現，進而加強調節性 T 細胞的免疫抑制功能。調節性 T 細胞是一種具有免疫抑制特性的 T 細胞亞群，它們有助於維持機體的內環境穩定和自身耐受性。眾所周知，癌細胞能夠利用這些天然的防禦機制，削弱抗腫瘤的免疫反應，從而避免被清除，並促進腫瘤進一步的惡化。
其中以針對 PD-1/PD-L1 通路和 CTLA-4 的免疫檢查點抑制劑應用最廣泛，也可說是抗癌免疫療法中最成功的治療方式。通過抑制 CTLA-4，可以解除對免疫系統的抑制作用，從而讓癌抗原能更能夠有效地激活 T 細胞，並恢復腫瘤微環境中免疫促進性信號與免疫抑制性信號之間的平衡。相對地，PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制則能破除 PD-1 與 PD-L1 之間的抑制作用，從而重新激活那些能夠直接殺死癌細胞的細胞毒殺性 T 細胞。此外，隨著癌細胞凋亡後新生抗原的釋放，免疫檢查點抑制劑在維持抗腫瘤免疫力方面發揮了重要作用。免疫檢查點抑制能夠招募、激活新的腫瘤特異性 T 細胞的克隆，從而實現所謂的“克隆替代clonal replacement”作用。
肝臟是一個重要的免疫器官，是防止病原體從消化道侵入肝臟的第一道防線。因此，健康的肝臟中含有大量的先天性和适应性免疫細胞，這些細胞共同維持著一個適宜的免疫環境。然而，在慢性發炎的背景下，肝臟中免疫細胞的組成會發生巨大變化，從而破壞了刺激信號與抑制信號之間的平衡。這最終會導致肝臟逐漸受損，甚至發生惡性變化，進而引發肝癌。
而改變的腫瘤微環境在肝癌的發病機制及預後中起着關鍵作用。不同的病毒性及非病毒性之病因會導致各具特性的腫瘤微環境。肝細胞癌所處的微環境可分為：對免疫治療有良好反應的“免疫活性腫瘤”，或是對免疫治療具有抗性的“免疫排斥型腫瘤”。由病毒性肝炎引起的肝細胞癌，其微環境中的免疫細胞精常處於疲憊狀態；而由非酒精性脂肪性肝炎引起的肝細胞癌，其微環境中的免疫細胞則處於活化狀態，在非酒精性脂肪性肝炎相關的肝細胞癌的動物模型中，那些被異常活化且功能障礙的 PD-1+ CD8+ T 細胞的不斷累積，會破壞其對腫瘤的監控機制，從而促進腫瘤的進一步發展。
雖然免疫檢查點抑制劑徹底改變了包括原發性肝癌在內的多種實體癌的治療方式，但只有約 15%至 20%的肝細胞癌患者對免疫檢查點抑制劑的單藥治療有明顯的反應。在 HIMALAYA 試驗中，durvalumab（PD-L1免疫檢查點抑制劑）與 tremelimumab（CTLA-4 免疫檢查點抑制劑）的聯合使用，相比於sorafenib，更能夠顯著改善患者的總生存期，durvalumab/tremelimumab 組為 16.4 個月，sorafenib組為 13.8 個月，。durvalumab/tremelimumab 組的客觀反應率為 20%，而sorafenib組為 5%。兩組患者的嚴重不良反應發生率相似。HIMALAYA 試驗的結果表明，durvalumab/tremelimumab 可作為 atezolizumab/bevacizumab 的替代治療方案。在 Checkmate 040 這項 1/2 期試驗中，nivolumab（PD-1免疫檢查點抑制劑與 ipilimumab（CTLA-4免疫檢查點抑制劑）的聯合使用被評估為sorafenib治療失敗後的二線治療方案。在採用最高劑量聯合治療的組別中，中位總生存期為 22.8 個月。該治療組的毒性反應較高，各級不良反應的發生率為 94%。由於這種聯合治療在sorafenib用於二線治療後，能夠帶來最長的總生存期，因此獲得了美國食品藥物管理局的加速批准。
PD-L1免疫檢查點抑制劑與抗VEGF標靶藥物的聯合使用，大幅提升了原發性肝癌的全身性治療效果。這種聯合治療之所以有效，是因為肝癌的腫瘤微環境處於免疫抑制狀態，而抗血管生成作用則能夠調節這種狀態。將抗VEGF標靶藥物與 PD-L1 免疫檢查點抑制劑相結合的目的是，透過將免疫抑制性的腫瘤微環境轉變為更有利于免疫反應的腫瘤微環境，從而增強抗癌免疫能力。
T 細胞的活化以及毒殺型T 細胞的激活，都仰賴在淋巴結中將腫瘤抗原向 T 細胞的呈遞，而樹突狀細胞在這一過程中扮演著關鍵角色。與腫瘤相關的樹突狀細胞處於未成熟狀態，必須經過成熟的過程才能發揮功能。這種成熟過程包括 MHC I 和 II 類分子以及其他共刺激分子的表達增加，而這一過程受到 NF-κB 的調控。VEGF 可通過 VEGFR1進而抑制 NF-κB 通路，從而阻礙樹突狀細胞的成熟，進而降低成熟樹突狀細胞的數量。研究顯示，Bevacizumab治療能增加癌症患者周邊血中成熟樹突狀細胞的數量此外，樹突狀細胞還會受 PD-L1 的調控；由於 VEGF 能增加樹突狀細胞上 PD-1 和 PD-L1 的表達，因此會抑制樹突狀細胞的功能。不過， PD-L1 免疫檢查點抑制劑的治療則能改善樹突狀細胞的功能，並增強 T 細胞的活化作用。由於VEGF 和 PD-L1 都具有對樹突狀細胞的調節作用。抗 VEGF 抗體，包括Bevacizumab，能夠促進樹突狀細胞的成熟與功能發揮，從而提升腫瘤抗原呈遞的能力，並激活 T 細胞，進而恢復抗癌免疫功能。
為了攻擊癌細胞，激活後的毒殺型T 細胞必須從淋巴結移動到腫瘤微環境中，進入腫瘤的血管系統，附着在血管內皮上，然後穿過血管壁。由於腫瘤血管系統的通透性較高且結構混亂，造成毒殺型T 細胞很難進入其中。VEGF 還會通過降低腫瘤血管內皮及免疫細胞上黏附分子（如細胞內黏附分子 1-ICAM1和血管細胞黏附分子1-VCAM1)的表達，從而妨礙毒殺型T 細胞的黏附。此外，VEGF 還能促進異常黏附分子的聚集，進一步降低毒殺型T 細胞的黏附能力。VEGF-A 還能夠誘導內皮細胞表達 Fas 配體抗原，這使得內皮細胞能夠誘導毒殺型T 細胞的凋亡，但不會影響 Treg 細胞。最後，VEGF 通過上調 PD-(L)1 的表達，導致 T 細胞的疲憊。從理論上而言，抗 VEGF 治療可以阻斷上述所有作用，從而提升毒殺型T 細胞向腫瘤血管的流動、改善其對血管內皮的黏附和穿過能力，進而提升毒殺型T 細胞的效能。
VEGF 能夠增強腫瘤微環境中的一系列免疫抑制細胞。由髓系細胞衍生的抑制性細胞（MDSCs）是一類異質性細胞群，包括粒細胞和單核細胞亞群。VEGF 可以增強這些細胞的活性，從而抑制毒殺型T 細胞的增殖並促進 Treg 的發展。此外，像 MDSCs 這樣的免疫抑制細胞還會促進腫瘤血管生成，從而形成一個免疫抑制的惡性循環。Treg 的招募和增殖也直接受到 VEGF 的調控。最後，VEGF 還能促進 M2 型腫瘤相關巨噬細胞的生成，這是表現出促腫瘤的 M2 表型。因此，抗 VEGF 治療可將富含 MDSCs 和 Treg、處於免疫抑制狀態的腫瘤微環境，轉變為一個免疫活性更高的腫瘤微環境，其抗腫瘤的 M1 表型腫瘤相關巨噬細胞的比例以及毒殺型T 細胞的數量都會增加。
IMbrave150 研究中Atezolizumab與Bevacizumab合併療法的最新療效和安全性數據進一步支持了初步分析的結果。整體而言，中位追蹤時間為 15.6 個月：在Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組的中位總生存期為 19.2 個月，而sorafenib組為 13.4 個月。Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組的中位無進展生存期為 6.9 個月，sorafenib組為 4.3 個月。與sorafenib相比，Atezolizumab與Bevacizumab合併療法在所有患者亞組中均顯示出相似的療效。不過，對於那些由非病毒性因素引起的肝癌患者而言，情況有所不同：Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組的死亡風險比為 1.05。在所有亞組中，無進展生存期和客觀反應率均保持一致。Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組的客觀反應率比索拉非尼組高出 18%。Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組中，確認的緩解中位持續時間為 18.1 個月（，而索拉非尼組為 14.9 個月。這種聯合療法的安全性總體上是可接受的。在阿Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組中，23%的患者出現了治療相關的嚴重不良事件；而在sorafenib組中為 16%。在使用Atezolizumab與Bevacizumab合併療法的治療過程中，最常見的不良事件包括蛋白尿（29%）、高血壓（28%）和天冬氨酸氨基轉移酶升高（16%）。而在使用sorafenib的治療組中，最常見的不良事件則是掌蹠紅斑性腫痛症（48%）和腹瀉（44%）。因不良事件而需要中止治療的患者比例， 在Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組為 22%，在索拉非尼治療組為 12%。 在Atezolizumab與Bevacizumab合併療法組中，與sorafenib組相比，患者主觀報告的生活質量改善的時間更長（11.2 個月對比3.6 個月，HR為0.63），身體功能改善的時間也更長（13.1 個月對比4.9 個月，HR 為0.53）。
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