血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
作為臨床腫瘤科醫師，我們深知乳癌（Breast Cancer）治療中面臨的挑戰，尤其是在三陰性乳癌及轉移性疾病的治療上，治療方案依然受限，且易產生抗藥性 。近年來，表觀遺傳學（Epigenetics）的進展為我們提供了重新審視這些臨床難題的視角，從分子機制到精準醫療，表觀遺傳修飾正成為臨床應用的潛力新星 。
傳統分類的瓶頸與表觀遺傳的潛能
傳統免疫組織化學分類雖有指引作用，但在腫瘤異質性與治療抗藥性面前仍顯不足，而表觀遺傳修飾能提供更深層的調控資訊。
乳癌的預後與分期及分子病理高度相關，儘管現行治療方案複雜，但在臨床實務中，我們仍常遇到抗藥性問題。表觀遺傳學並非改變 DNA 核苷酸序列，而是通過細胞內部的生物化學修飾來調控基因表達 。
可以這樣理解表觀遺傳機制：如果將我們的 DNA 基因組比作一本宏大的「生命操作手冊」，那麼 DNA 序列就是裡面的文字，而表觀遺傳修飾（如 DNA 甲基化、組蛋白修飾）則像是在某些關鍵章節上貼上的「書籤」或塗上的「修正液」。這些標記決定了哪些章節被快速閱讀（基因活化），哪些章節被封存起來（基因沉默）。在腫瘤細胞中，這些「書籤」貼錯了位置，導致抑癌基因被沉默，或促癌基因被異常活化。
解決方案：從早期診斷到精準治療
利用差異甲基化區域（DMRs）與循環核酸作為診斷標誌，並透過表觀遺傳藥物（如 DNMTi、HDACi）重編程腫瘤表型，克服抗藥性。
- 早期診斷與風險分層（Risk Stratification）
研究顯示，從正常乳腺組織到原位導管癌（DCIS），甲基化譜系發生了劇烈變化 。透過檢測 差異甲基化區域（DMRs） 或循環 miRNA，我們有望開發出早期診斷的非侵入性標誌物。在風險分層方面， epigenetic 亞型分類有助於識別高風險與低風險群體，從而避免對低風險患者的過度治療 。
- 表觀遺傳療法（Epigenetic Therapy）的臨床應用
臨床上，我們關注的核心是「重編程」腫瘤細胞。常見的表觀遺傳藥物包括：
- DNA 甲基轉移酶抑制劑（DNMTis）： 如:5-azacytidine，能誘導去甲基化，恢復抑癌基因功能 。
- 組蛋白去乙醯酶抑制劑（HDACis）： 如:Vorinostat。這類藥物可以看作是「染色質鬆綁劑」。它們能移除組蛋白上的乙醯基，使緊密壓縮的染色質變為開放狀態，讓原本被隱藏的抑癌基因重新暴露，並改善隨後聯合用藥的可及性 。
在治療抗藥性方面，特別是對於內分泌治療抗藥的患者，使用 HDACis（如: Entinostat）重新誘導雌激素受體（ER）表達，展現了恢復內分泌敏感性的巨大潛力 。目前最受關注的策略是將表觀遺傳藥物作為「引導者（Primer）」，與化療、內分泌治療或免疫治療聯用，以提升整體治療效果 。
展望與挑戰
表觀遺傳研究雖前景廣闊，但目前仍缺乏大規模前瞻性臨床驗證，未來需採取機制驅動的理性聯合用藥策略。儘管表觀遺傳學在乳腺癌的預後分層與治療轉化上展現了令人振奮的前景，但我們必須保持客觀。目前的挑戰在於臨床研究的異質性過大，且早期 epigenetic 生物標誌物仍需在大規模試驗中進行驗證 。展望未來，將表觀遺傳製劑理性地整合進現有的標準治療方案中，特別是針對三陰性乳癌及轉移性疾病，將是我們下一階段臨床研究的重點。通過深入挖掘腫瘤的表觀遺傳抗藥機制，我們不僅能提升治療效果，更能為患者帶來更精準的臨床獲益。
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參考文獻
The epigenetics of breast cancer – Opportunities for diagnostics, risk stratification and therapy
Epigenetics. 2022 Jun;17(6):612-624.
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