血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
藥物不良反應大數據揭示眼睛副作用的隱患，臨床醫師需建立跨學科藥物警戒防線。
在抗癌戰場上，乳癌已經超越肺癌成為全球發病率第一的惡性腫瘤。其中，荷爾蒙受體陽性/HER2陰性的晚期或轉移性乳癌大約占總病例的 75%。過去我們依賴荷爾蒙治療，但腫瘤細胞常透過基因突變演變出抗藥性。細胞週期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑（CDK4/6 inhibitors）的問世，成功阻斷腫瘤細胞增殖、恢復細胞週期控制，徹底顛覆了常規臨床治療範式。然而，這項精準的「戰術換人」，卻可能在我們容易忽略的部位-患者的雙眼，引發非預期的連帶傷害。
被忽視的「外野失誤」，美國FDA 不良事件報告系統的真實世界警訊
基於 FAERS 大數據的藥物警戒研究，明確指出 Palbociclib、Ribociclib 與 Abemaciclib 存在顯著的眼毒性風險差異。 身為腫瘤科臨床醫師，我們習慣將焦點放在白血球減少症（Neutropenia）、腹瀉（Diarrhea）或肝毒性等常見的全身性副作用。但正如一場高張力的棒球賽，當內野防線（全身器官）被嚴密監控時，外野（視覺器官）的防守失誤往往會給人致命一擊。人類基因組中至少有 90% 的基因會在眼部組織中表達，這讓高度分化的眼睛對小分子標靶藥物是極為敏感的。
一項最新的藥物警戒研究，回顧了 FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) 自 2015 年第一季至 2024 年第三季的真實世界數據。在 57,094 例使用 CDK4/6 抑制劑的乳癌報告中，共篩選出 1,974 例出現眼睛副作用。其中 Palbociclib 占 1,449 例，Ribociclib 占 439 例，Abemaciclib 則為 86 例。數據顯示，近視（Myopia）在嚴重病例中比例最高（57.14%）；而青光眼（Glaucoma）的死亡個案比例高達 13.64%，且多數合併心血管基礎疾病。
透過報告優勢比（ROR）、比例報告比（PRR）及貝氏神經網絡（BCPNN）分析，共發現 41 個正向信號。其中黑眼圈（Dark circles under eyes）、眼部疾病（Eye disorder）、白內障（Cataract）和失明（Blindness）的風險最為顯著。多變量邏輯迴歸（Multivariable logistic regression）更直接證實：Ribociclib 所誘導的眼毒性顯著高於 Abemaciclib (OR = 1.360 vs 0.467, P < 0.05)。
剖析溶酶體的捕獲機制，以三大球賽思維建構臨床應對策略
理解小分子藥物在角膜上皮的細胞動力學變化，並結合高峰險族群進行精準的臨床預防與劑量調整。
為什麼這類細胞週期抑制劑會干擾視覺？
- 籃球場上的「包夾防守」：Ribociclib 的溶酶體捕獲（Lysosomal trapping）與近視風暴
Ribociclib 引起近視的正向信號非常強烈。這就像籃球比賽中，防守球員將進攻主力強行「包夾」在角落。機制上，Ribociclib 會被角膜上皮細胞（Cornea epithelial cells）中的溶酶體給大量 sequestered（隔離/捕獲）。這種溶酶體的功能障礙會進一步損害角膜基質中的膠原蛋白合成，進而改變眼軸長度（Axial length），引發嚴重的近視進程。大數據顯示，76.19% 的嚴重近視發生於用藥大於等於 6 個月的患者，長期包夾最終導致了控球權的喪失。
- 足球場上的「紅牌驅逐」：細胞週期蛋白的阻斷與角膜輪狀病變（Cornea verticillata）
正常情況下，當角膜受損時，遠端細胞會增加 Cyclin D 和 E 的產生以完成細胞週期並進行增殖的修復；而向傷口遷移的細胞則會降低 Cyclin 水平、並暫停細胞週期。這就像足球場上的球員輪轉。然而，當我們引入 CDK4/6 抑制劑時，藥物就像裁判直接向 Cyclin D-CDK4/6 複合物出示「紅牌」，全面強行中止細胞週期。這導致修復機制失衡，臨床上便會在眼科的裂隙燈檢查下觀察到細微的色素環狀沉積，即所謂的渦狀角膜病變或漩渦狀角膜上皮變性（Cornea verticillata）。
- 棒球場上的「戰術牽制」：聯合用藥的加乘風險
多變量邏輯迴歸警示我們，當 CDK4/6 抑制劑與超過 5 種以上的合併用藥連用時，眼科的毒性風險會顯著上升（OR = 1.473）；若與一線常用的芳香環酶抑制劑 Letrozole 聯用，風險更提高至 1.506 倍。這如同棒球賽中的「投手牽制」，一壘有 Letrozole，二壘有多種慢性病藥物，此時 CDK4/6 抑制劑之投球（作用）的複雜度大增，稍有不慎就會演變成投球失誤，爆發副作用。 為了在臨床上防範這些失誤，我們應採取以下具體步驟：
基線評估:針對高齡 (>=65歲) 或需要聯合 Letrozole 的高風險患者進行眼科基線檢查
提醒患者避免配戴隱形眼鏡，減少對角膜上皮的物理刺激
進行症狀的追蹤與監控:眼科副作用的發病中位數：Abemaciclib (27天) 早發；Palbociclib (185天) 晚發
跨科干預:出現視力模糊或嚴重乾眼時，採取局部對症治療（人工淚液/類固醇）或彈性下調藥物的劑量
守護患者的雙眼，打贏一場攻守兼備的抗癌勝仗
臨床醫師應提升對標靶治療之眼科副作用的警覺性，透過多學科合作確保患者的生存期與生活品質。 這項基於 FAERS 大數據的實證研究提醒我們，在追求延長無進展生存期（PFS）的同時，患者的視覺品質同樣關乎治療的成敗。視覺屏障的受損往往是不可逆且嚴重的。面對不同藥物表現出的獨特信號-如 Palbociclib 特異性相關的白內障與淚液分泌增加，或是 Ribociclib 獨有的眼瞼疾病與近視，我們不能再將其視為「小毛病」。透過與眼科醫師的跨學科多團隊協作，密切監測用藥後的關鍵時間節點，我們才能在抗癌的賽局中，既拿下進攻的分數，也守住防守的本錢，為乳癌患者爭取最完美的終場勝利。
參考文獻:
Ocular toxicity events of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer: a pharmacovigilance study based on the faers database
Front Pharmacol. 2025 Nov 6:16:1668446.
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