血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
本篇聚焦於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性乳癌獨特的雙訊號轉導通路、抗藥性機制，以及如何藉由細胞週期的調控打破治療瓶頸。
身為臨床第一線的腫瘤科醫師，面對 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性（HER2+/HR+，俗稱「三陽性」）的乳癌患者時，內心常有一種「看得到卻打不準」的無力感。這類大約佔所有乳癌10% 的獨特亞型，其臨床行為極具挑戰性，它們對術前輔助化學治療（Neoadjuvant Chemotherapy）合併抗 HER2 標靶治療的病理學之腫瘤完全緩解率（pCR）顯著低於荷爾蒙受體陽性/HER2陰性者，但只要後續給予適當的荷爾蒙治療（Endocrine Therapy），患者的長期存活呂卻往往相當優異。這種「短期不敏感、長期看好」的生物學矛盾，本質上源於 HER2 與雌激素受體（ER）之間複雜且致命的訊號交叉對話（Crosstalk）。
本文將探討是如何透過 CDK4/6 抑制劑進行「細胞週期的控制」，為這群患者開闢全新的治療視界。
雙核心引擎的「交叉傳導」與傳統抗藥性泥淖
HER2 與荷爾蒙受體之兩大訊號通路透過 PI3K/AKT/mTOR 與 MAPK 路徑高度交叉對話，是導致傳統單一標靶治療失效的主要原因。 在傳統的治療思維中，我們習慣將荷爾蒙受體與HER2當作兩個獨立的驅動因子來對待。然而，在 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性乳癌的微環境中，這兩條路徑根本不是兩條平行線，而是會「互通有無」的複雜網絡。當我們使用HER2標靶藥物，如:Trastuzumab 阻斷 HER2 時，腫瘤細胞會迅速啟動代償機制，透過荷爾蒙受體之基因體與非基因體途徑，上調下游的 Cyclin D1 轉錄；反之，單純使用荷爾蒙治療時，HER2 下游的 PI3K/AKT/mTOR 和 MAPK 通路又會被高度活化，進而磷酸化類固醇受體輔助活化因子-3（SRC-3），繞過荷爾蒙受體受到阻斷的限制，繼續推動細胞增殖。
這兩條路徑最終交匯於 Cyclin D1-CDK4/6-Rb 軸線，這是癌細胞決定進行有絲分裂、跨越 G1/S 期的關鍵防守閘口。 不論是 HER2 帶領的生長因子風暴，還是荷爾蒙受體所主導的荷爾蒙刺激，它們最終都要通過同一個樞紐，也就是 Cyclin D1 與 CDK4/6 複合物的形成。這個複合物一經活化，便會磷酸化視網膜母細胞瘤蛋白（Rb），使其釋放轉錄因子 E2F，正式推動癌細胞由 G1 期進入 S 期進行 DNA 複製。這意味著，只要這個「共同出入口」不被封鎖，癌細胞就能隨時透過任何一條繞道，輕鬆瓦解我們單一標靶的攻勢，這正是產生原發性或後天性抗藥性的根本物理機制。
CDK4/6 抑制劑的戰術包夾與臨床佐證
想像一下，荷荷爾蒙受體陽性/HER2陽性的乳癌細胞是一支擁有兩名全明星球員的明星球隊。擁有控球後衛（HER2 訊號），這是一個速度極快、侵略性強，擅長以 PI3K 或 MAPK 快速切入的球員。而另一個強力前鋒（荷爾蒙受體訊號）則是陣地戰大師，穩定地在禁區（基因轉錄）卡位、製造了得分的機會。
此時，如果我們的防守策略只派一名防守專家-HER2標靶藥物Trastuzumab去死守控球的後衛，對方就會立刻轉為以強力前鋒單打的攻擊模式；如果我們改用荷爾蒙治療去限制強力前鋒，控球後衛又會再次帶球肆虐。 此時，兩位明星球員不論誰帶球，最終都必須要把球傳給站在籃框正下方、準備暴扣得分的中鋒大將-Cyclin D1-CDK4/6 軸線。
而CDK4/6 抑制劑（如 Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib）的加入，就像是直接在籃下派駐了一名體格極其強壯的防守鐵閘。 任憑對方的控衛與前鋒如何精妙傳導、繞道突圍，只要籃下的中鋒被徹底封死，此時Rb就無法被磷酸化， 細胞週期會停滯於 G1 期，這支球隊就一分也得不到。這就是我們為何需要「HER2 標靶+ 荷爾蒙治療 + CDK4/6標靶」三合一療法（Triple Combination）的直觀生物學邏輯。
- HER2 訊號 (控球後衛)會啟動PI3K/AKT & MAPK訊號傳遞路徑，導球至 Cyclin D1-CDK4/6的籃下中鋒)，造成Rb 磷酸化進而灌籃得分。
- 荷爾蒙受體訊號的強力前鋒會啟動荷爾蒙轉錄路徑，也會導球至 Cyclin D1-CDK4/6的籃下中鋒，造成Rb 磷酸化進而灌籃得分。
- CDK4/6 抑制劑具有防守鐵閘，可以強行封阻Cyclin D1-CDK4/6的籃下中鋒
晚期轉移性乳癌的PATINA 之3期臨床試驗，為這種「籃下封阻」戰術提供了最震撼、具備改寫治療準則實力的科學數據支援。 在 2026 年的今天，我們有了更堅實的循證醫學支持。在第三期 PATINA 試驗中，招募了 518 位 荷爾蒙受體陽性/HER2陽性之晚期乳癌患者，在接受前線誘導化療與HER2標靶治療達到疾病控制後，隨機分配接受「Palbociclib + HER2標靶（Trastuzumab ± Pertuzumab）+ 荷爾蒙治療」或「抗 HER2標靶+荷爾蒙治療」的維持治療模式。結果顯示，加入 CDK4/6抑制劑的三藥物之保養治療，將中位無惡化生存期（PFS）從 29.1 個月大幅延長至 44.3 個月，寫下了令人驚嘆的 15.2 個月 PFS時間的淨增長（HR 0.74）。這項數據有力地證明，在化療退場後的維持治療階段，細胞週期的精準調控能極大化地延長疾病控制時間。
第二期試驗之MonarcHER 與 PATRICIA II，進一步證實了此組合在多線治療失敗患者中，具備逆轉抗藥性的獨特價值。 對於那些已經歷多線 HER2標靶治療失敗的難治型患者，MonarcHER 試驗帶來了另一個維度的啟示。該試驗對比了「Abemaciclib + Trastuzumab + Fulvestrant」（A組）與「標準化療 + Trastuzumab」（C組），結果顯示三藥物合併去化療方案（A組）的中位 PFS 顯著優於化療組（8.3 個月 vs 5.7 個月, HR= 0.673）。而 PATRICIA II 試驗則指出，即便患者先前已接受過重度的 Trastuzumab 治療，只要在 Palbociclib + Trastuzumab 的基礎上加上荷爾蒙治療，其 6 個月的疾病控制率仍能達到 46.4%。此外，這兩項研究的 PAM50 亞型分析皆高度一致地指出：屬於管腔A 與管腔 B 亞型的患者，最能從這套加入 CDK4/6抑制劑之「細胞週期鐵閘防守」中獲益。
在術前輔助治療（Neoadjuvant）的去化療/減毒策略中，NA-PHER2 與 MUKDEN 系列試驗揭示了驚人的 Ki67 增殖指數抑制力。 除了晚期一線與後線，我們也極力想知道：這套機制的協同作用，能否幫早期患者脫離化療的苦海？ 在第二期 NA-PHER2 研究中，患者僅接受多藥物合併治療方案-「Palbociclib + Trastuzumab + Pertuzumab + Fulvestrant」的純標靶無化療之術前輔助治療。結果顯示，在短短兩週內，患者的 Ki67 指數從基線的 31.9% 斷崖式地下跌至 4.3%，最終手術時有高達 97% 的患者達到客觀上臨床的緩解，並有 27% 達到 pCR，RCB-0 與 RCB-1 的比例更達到了 46.2%。另外，採用 Dalpiciclib（一種新型 CDK4/6i）合併 Pyrotinib 與 Letrozole 的 MUKDEN-01 試驗，更在無化療前提下創下了 30.4% 的 pCR 率，並在升級版 MUKDEN-01 Plus 中達到了 58% 的 pCR 率。這為低增殖、高荷爾蒙敏感的三陽性早期乳癌患者提供了安全、低毒性的「化療降階（De-escalation）」全新選項。
回歸精準醫療本質，重塑三陽性乳癌的生存藍圖
面對高度異質性的三陽性乳癌，未來的成功關鍵在於動態生物標記的監測與精準的個體化治療排序。 儘管 CDK4/6 抑制劑在臨床試驗中展現出耀眼的成績，我們身為臨床醫師，仍需保持清醒與客觀。這群患者的異質性極高，目前我們仍缺乏單一且完美的預測性生物標記（Predictive Biomarkers）。雖然 RB1 的缺失理論上會導致 CDK4/6標靶治療的失效，但其發生率極低；而 CCNE1 的擴增、PIK3CA 的突變，以及隨治療產生的「亞型轉換（Subtype Switching，如 HER2-enriched 轉為 Luminal-like）」等，才是我們未來必須利用液態切片（Liquid Biopsy）與 ctDNA 動態監測的關鍵指標。
綜上所述，利用 CDK4/6 抑制劑調控細胞週期，已不再只是一個漂亮的生化理論，而是能實質為三陽性乳癌患者換取數十個月無惡化生存期的具體實踐。在多靶點藥物與次世代 CDK 抑制劑（如 :CDK7 抑制劑、dalpiciclib）蓬勃發展的浪潮中，精準地將這項籃下封阻戰術融入我們的治療序列中，必能為患者構築起最堅不可摧的長治久安防線。
HER2和荷爾蒙受體訊號路徑在細胞週期調控中的分子機制。此圖展示了HER2活化路徑（PI3K/AKT和MAPK）與雌激素受體訊號路徑之間複雜的相互作用，二者最終都匯聚於細胞週期蛋白D1-CDK4/6-Rb路徑調控。 CDK4/6抑制劑能夠阻斷此匯聚訊號，從而阻止Rb磷酸化，並抑制細胞週期從G1期到S期的進展。
參考文獻:
Next Frontier in HER2+/HR+ Breast Cancer: Leveraging Cell Cycle Control with CDK4/6 Inhibitors
J Pers Med. 2026 Mar 3;16(3):143.
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