血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
國內新藥物開發者透過 HCB101 ，透過三層式的免疫調控機制（3 Layers Mechanism），解除 SIRPα-CD47 免疫檢查點抑制，恢復巨噬細胞媒介之 ADCP，並成功促成持久的效應記憶 T 細胞生成。
ADCP是抗體依賴性細胞吞噬作用，一種免疫系統的重要機制，主要透過吞噬細胞（如:巨噬細胞）、抗體與標靶細胞（如:腫瘤或受感染細胞）互相配合來清除有害物質。當治療性抗體的前端（Fab段）緊緊黏住目標細胞表面的異常抗原時，其後端（Fc段）就會曝露出來，並與吞噬免疫細胞表面的 Fc 受體（如 FcγRIIa、CD32a 等）結合，進而啟動吞噬細胞將壞細胞「吃掉」並分解。
在當前的腫瘤免疫治療領域，雖然PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑帶來了顯著的突破，但許多患者仍面臨初發性的抗藥（Primary resistance）或繼發性抗藥（Acquired resistance）的困境。這背後的核心障礙，往往源自於腫瘤微環境的免疫阻礙。
HanchorBio 所研發的新型免疫治療藥物 HCB101，提出了一套已經被證實的免疫學機制。HCB101 不是傳統的「解除免疫煞車」的新型免疫治療藥物，而是透過激活先天性免疫（Innate Immunity）中的巨噬細胞，進一步啟動適應性免疫（Adaptive Immunity），驅動全新的腫瘤反應性 T 細胞純系（New tumor-reactive T-cell clones）以及長效的效應性記憶 T 細胞的形成，達到持久的抗腫瘤免疫。
問題背景：腫瘤微環境中的「冷場」與免疫逃逸機制
腫瘤細胞利用 SIRPα-CD47 機制發送「別吃我」的訊號，並誘導巨噬細胞極化為M2 型，導致腫瘤微環境呈現高度免疫抑制的狀態。
在腫瘤微環境中，巨噬細胞通常被腫瘤「馴化」為抑制免疫的 M2 型巨噬細胞。這些 M2 巨噬細胞非但無法有效吞噬腫瘤，反而會分泌多種抑制性細胞激素，阻礙後續的腫瘤抗原呈現。
此外，腫瘤細胞表面會高度表達 CD47，當其與巨噬細胞表面的 SIRPα 受體結合時，會傳遞強烈的「別吃我（Don’t eat me）」訊號，抑制巨噬細胞的吞噬作用（Phagocytosis）及抗體依賴性的細胞吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP）。
想像這是一場高張力的世界棒球經典賽（WBC）。腫瘤細胞就像是一位精明的跑壘員，當它跑向二壘（巨噬細胞）時，腫瘤細胞會亮出了「CD47」這張無敵通行證。二壘手（SIRPα 受體）接收到這個「別刺殺我」的訊號，只能眼睜睜看著跑壘員安全上壘，甚至任由腫瘤團隊在球場上佈局（M2 型巨噬細胞的免疫抑制微環境）。後方的外野手與主力投手（Naive T cell / 效應性記憶 T 細胞）完全等不到傳球與出局數的紀錄（新抗原呈現），整場比賽因而陷入被動的苦戰。
解決方案：HCB101 的三層式免疫調控機制
HCB101 藉由三層式作用機制:增強新抗原呈現、腫瘤微環境的重塑、以及 T 細胞激活與分化，全方位地重建抗腫瘤的免疫反應。 為打破此一免疫抑制僵局，HCB101 採用了三層式架，從先天免疫連鎖啟動適應性記憶免疫：
[Layer 1: 抗原呈現]
HCB101 阻斷 SIRPα-CD47 → 恢復 ADCP / 吞噬作用 → 持續性的抗原交叉呈現 (Sustained cross-presentation)
↓
[Layer 2: 腫瘤微環境的重塑]
M2 巨噬細胞極化為 M1 巨噬細胞 → 分泌 IL-12、TNF-α & IL-15Rα-IL-15
↓
[Layer 3: T 細胞的激活與分化]
DAMPs 釋放 + 激活樹突細胞→ 驅動初育 T 細胞 (Naive T cell) 分化為效應型記憶 T 細胞
第一層：解除 SIRPα-CD47 抑制，恢復抗體依賴性的細胞吞噬作用與持久抗原交叉呈現
HCB101 阻斷 SIRPα-CD47 的軸線，恢復巨噬細胞媒介之抗體依賴性的細胞吞噬作用，引發持續性的新抗原交叉呈現。
HCB101 能有效阻斷 SIRPα 與 CD47 的結合，重新激活巨噬細胞的吞噬能力。當巨噬細胞吞噬癌細胞後，能夠進行持久的抗原交叉呈現（Sustained antigen cross-presentation via macrophage phagocytosis），將新抗原（Neoantigens）處理並呈遞至主要組織相容性複合物（MHC）的分子上，為後續激活 T 細胞奠定基礎。
就像是 NBA 總決賽中的「高位逼緊抄截（Full-court press）」。HCB101 就像是一位強悍防守隊長，直接蓋掉對方的 CD47 傳球，阻斷 SIRPα 訊號。巨噬細胞成功抄截（抗體依賴性的細胞吞噬作用去吞噬腫瘤細胞），並立刻將球精準快傳給後場隊友（抗原呈現），瞬間將防守回合轉化為快攻反擊的得分契機！
第二層：腫瘤微環境重塑與 M1 巨噬細胞極化
HCB101 促使 M2 型巨噬細胞極化為抗腫瘤的 M1 型巨噬細胞，並大量分泌 IL-12 與 TNF-α，進一步推動效應性記憶 T 細胞的分化。
在 HCB101 的作用下，本受抑制的 M2 巨噬細胞會發生轉向，極化電為具備促炎與抗腫瘤活性的 M1 巨噬細胞。 極化後的 M1 巨噬細胞會顯著增加以下關鍵細胞激素的分泌與呈現：
- IL-12 ↑：促進 Th1 型免疫反應與 T 細胞活化。
- TNF-α ↑：增強腫瘤細胞殺傷力與發炎反應。
- IL-15Rα-IL-15 trans-presentation：透過轉角呈現（Trans-presentation）機制，精準向 T 細胞提供存活與增殖訊號，驅動 效應性記憶 T 細胞的分化。
這好比歐洲冠軍聯賽（UCL）中場戰術的華麗轉變。原本沉悶中後場防守（M2 狀態）在教練下了 HCB101 戰術指令後，全隊瞬間切換成全攻全守的「高壓壓迫陣型（M1 狀態）」。中場核心（M1 巨噬細胞）開始大量送出致命助攻（分泌 IL-12 與 TNF-α），源源不絕地為前鋒群（效應性記憶 T 細胞）提供火力支援。
第三層：DAMPs 釋放、DC 激活與持久效應性記憶 T 細胞的生成
吞噬與腫瘤溶解釋放 DAMPs（HMGB1、ATP、Calreticulin），激活成熟樹突細胞，誘導初育 T 細胞分化為長效效應性記憶 T 細胞。
當腫瘤細胞被吞噬與破壞時，會釋放損傷相關分子模式（DAMPs），包含 HMGB1、ATP 以及 網織細胞內蛋白（Calreticulin）。這些 DAMPs 訊號能進一步刺激成熟樹突細胞。 透過成熟樹突細胞的交叉呈現與 IL-15 轉角呈現）的雙重刺激下，原本未接觸抗原的初育 T 細胞（Naive T cell）被成功教育與活化，分化為具備長效功能的效應記憶 T 細胞。這不僅產生了全新的腫瘤反應性 T 細胞株，更建立起長期的抗腫瘤監視網絡。這就像是世界十二強棒球賽（P12）決賽中的經典關鍵戰役。巨噬細胞與 DC 的聯合抗原教育（Sustained Education）就像是國家隊培訓營，將潛力新秀（Naive T cell）精煉打造成經驗豐富的「終結者-效應性記憶 T 細胞」。這些效應性記憶 T 細胞投手不僅配備了致命的球路（高細胞毒性），還具備強大的肌肉記憶，即便對手更換代打（腫瘤轉移或復發），也能隨時登板投出三振，鎖定終場勝利！
結語：從先天免疫到後天記憶，HCB101 開創腫瘤免疫新局
核心重點：HCB101 成功整合巨噬細胞活化與適應性免疫記憶，為臨床上克服檢查點阻斷耐藥性提供了具前瞻性的治療策略。
總結而言，HCB101 絕非單純的 SIRPα-CD47 通路阻斷劑，其核心優勢在於巧妙地連結了先天性免疫與適應性免疫：
- 重塑腫瘤為環境：將抑癌的 M2 巨噬細胞翻轉為抗癌的 M1 巨噬細胞，分泌 IL-12 與 TNF-α。
- 釋放 DAMPs 與活化樹突細胞透過 ADCP 釋放 HMGB1、ATP、Calreticulin，強化抗原呈遞網絡。
- 驅動長效的效應性記憶 T 細胞：促成全新的腫瘤反應性 T 細胞殖株生成，建立長效效應記憶 T 細胞，賦予機體持久的抗腫瘤免疫力。
對於身處第一線臨床治療的腫瘤科醫師而言，HCB101 所展現的這套「巨噬細胞活化驅動效應記憶 T 細胞生成」機制，不僅深化了我們對腫瘤微環境調控的理解，更為未來聯合免疫檢查點阻斷療法、克服抗藥性瓶頸帶來了極具潛力的臨床前景。
參考文獻 (References)
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- HanchorBio preclinical data.
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