血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
臨床上 PD-1/PD-L1 的免疫檢查點抑制劑面臨到持久記憶形成受限與療效的瓶頸，其核心原因在於單純依賴既有的腫瘤反應性 T 細胞（Pre-existing tumor-reactive T cells），缺乏考量腫瘤微環境的深層重塑。
在日常診治接受免疫治療（Immunotherapy）患者時，我們經常觀察到儘管 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑能夠帶來顯著的初期反應，但部分患者的疾病控制時間卻不盡理想。
如果將腫瘤免疫比喻為一場棒球比賽，PD-1/PD-L1 軸（PD1-PDL1 Axis）的阻斷就像是讓早已經站在壘包上的打者，也就是既有的腫瘤反應性 T 細胞，（Pre-existing tumor-reactive T cells））獲得了打擊機會。然而，這種療法無法持續培養新的潛力新人進入青棒培訓系統，也就是缺乏 De Novo T-cell Priming，且未能有效改變球場環境，也就是沒有腫瘤微環境的深層重塑，導致最終無法形成持久的記憶性 T 細胞。
De Novo T-cell Priming 是指免疫系統中的”初始 T 細胞（Naïve T cells）”首次接觸特定抗原，並在抗原呈現細胞（APC）的刺激下，首度被活化、增殖並分化為效應 T 細胞（Effector T cells）或記憶 T 細胞（Memory T cells）的完整生理過程。
問題背景：PD-1/PD-L1 軸的機制限制與臨床瓶頸
單純阻斷 PD-1/PD-L1 免疫檢查點，僅能夠維持既有的抗原呈遞（Pre-existing antigen presentation），而未能啟動先天免疫系統(Innate Immunity)與巨噬細胞的吞噬作用，導致免疫反應難以長久維持。
在免疫檢查點PD-1/PD-L1 的作用機制下，巨噬細胞（Macrophage）與樹突狀細胞僅僅進行既有的抗原呈遞（Pre-existing antigen presentation）。當 T 細胞上的 PD-1 與腫瘤細胞表面的 PD-L1 結合時，雖然免疫檢查點抑制劑能夠解除此抑制的信號，但是其作用僅僅停留在現有的腫瘤反應性 T 細胞。
這就像是一支僅依賴先發老將運作的球隊。當場上的球員（Pre-existing T cells）出現體能耗竭之時，如果板凳球員（也就是De novo T-cell clones）無法源源不絕地補充，整支球隊在長期的季後賽程中終將面臨戰力的崩盤。這正是許多癌症患者在接受 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑治療後出現抗藥性或是無法形成持久免疫記憶的病理生理學根源。
解決方案：CD47-SIRPα 軸的解鎖與吞噬作用至後天免疫的跨越
國內新藥物開發者透過 HCB101 去阻斷 CD47-SIRPα 軸，進而可以啟動巨噬細胞的吞噬作用（Phagocytosis），觸發樹突細胞的抗原交叉提呈（DC-Mediated Cross-Priming），持續呈遞腫瘤抗原並生成全新的 T 細胞純系（De novo T-cell clones）。
為了解決這個臨床痛點，針對 CD47-SIRPα 軸（CD47-SIRPα Axis）的標靶抗體治療（如:HCB101）提供了關鍵的破解之道。腫瘤細胞經常透過高表達 的CD47 蛋白與巨噬細胞表面的 SIRPα 結合，傳遞「別吃我」（Don’t eat me）的信號，好來抑制巨噬細胞的吞噬作用。 所以，當我們使用 HCB101 等抗體去阻斷 CD47 時：
- 啟動巨噬細胞的吞噬與抗原的釋放： 巨噬細胞會被激活、並且會強化其對腫瘤細胞及碎片的吞噬作用。這就像在足球賽事中，後衛（巨噬細胞）精準地斷球、並將球傳給中場核心的樹突細胞，隨時準備發起快速的反擊。
- 樹突細胞介導的交叉初級化： 巨噬細胞吞噬腫瘤細胞及碎片後，會釋放出腫瘤抗原。阻斷CD47會因此可以解除對樹突細胞的抑制信號，強化 樹突細胞所介導的腫瘤吞噬與感應，進而激活 cGAS-STING的通路，誘導第一型干擾素（IFN-β/IFN-α）的製造，促進樹突細胞的活化。
- 持續性的抗原呈遞與全新的 T 細胞生成（Sustained Antigen Presentation & De Novo T-cell Clones）： 被活化的樹突細胞展現出持續的抗原呈遞能力，顯著地強化了 CD8⁺ T 細胞的抗原交叉呈遞與交叉初級化。這能夠不斷產生全新的 T 細胞純系，就像青訓系統源源不絕地訓練出頂尖的板凳球員。
- 腫瘤微環境的重塑： 巨噬細胞會極化為 M1 型，並且分泌 IL-12、IL-15 等細胞激素，實現深層的腫瘤微環境重塑，促進長效記憶性 T 細胞的生成與維繫。
結語：先天與後天免疫的完美聯手
將CD47-SIRPα 軸的阻斷成功地串聯了先天的免疫（巨噬細胞/樹突細胞）與後天的免疫系統（CD8⁺ T 細胞），提供了克服現有免疫檢查點抑制劑治療的瓶頸，帶來了具備疫苗樣效應的全新免疫抗癌策略。
總結來說，CD47-SIRPα 軸的阻斷不僅僅是解除了「別吃我」的信號，更是銜接先天免疫與後天抗腫瘤免疫的關鍵橋樑。從巨噬細胞的吞噬、樹突細胞的交叉呈遞，到全新 CD8⁺ T 細胞純系的擴增與腫瘤微環境的重塑塑，這套機制建立了一套如同腫瘤疫苗般的長期免疫保護力。
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