血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
TopI类ADC出現抗藥之三陰性乳癌缺乏標準後線方案，跨靶點與切換MMAE載荷成為突破關鍵。
在晚期三陰性乳癌的臨床治療中，拓撲異構酶I抑制劑（TopI）類ADC（如Sacituzumab govitecan）已成為重要的標準治療方案。然而，絕大多數患者在接受 TopI-ADC 治療後最終仍會面臨疾病惡化。目前對於 TopI-ADC 交叉抗藥（Cross-resistance） 的患者，缺乏兼具高客觀緩解率（ORR）與可控制的安全性的標準後線選擇。
從腫瘤生物學與靶點表達的角度來看，Nectin-4 作為一種跨膜細胞粘附分子，在晚期三陰性乳癌之腫瘤組織中呈高表達特徵。當患者對以 TopI（如 DXd、SN-38）為載荷（Payload）的 ADC 產生抗藥時，其抗藥機制往往源於腫瘤細胞對 TopI 毒素的排出增加或 TopI 基因突變，而非針對所有 ADC 機制失效。因此，「換靶點（Nectin-4）+ 切換不同作用機制的載荷（MMAE）」 成為克服前線 TopI-ADC 抗藥的合理臨床策略。
BFv 以 Nectin-4 為導航並搭載 MMAE 載荷，如同棒球場上的精準「換投」策略。
Bulumtatug Fuvedotin（BFv, 9MW2821）的藥理機制與2 期研究數據
想像我們在面對 TopI-ADC 抗藥的三陰性乳癌時，就像是棒球比賽到了後半局，敵方打者（癌細胞）已經完全適應了我方主投手的「高速曲球」（TopI 抑制劑載荷，如 SN-38/DXd），甚至能夠預判揮棒（產生抗藥機制，如 TopI 突變或外排泵過度表達）。此時，Bulumtatug Fuvedotin (BFv) 的登場就像是總教練果斷進行「換投」：
Nectin-4 靶向抗體：如同配備了最新數據的捕手配球指南，能精確鎖定 三陰性乳癌癌細胞表面高表達的 Nectin-4 本壘板位置；
MMAE 載荷（微管蛋白抑制劑）：則是直接換上了一名極速指叉球投手。MMAE 不再走拓撲異構酶 DNA 破壞的舊路線，而是直接破壞癌細胞的微管蛋白（Microtubule assembly），造成有絲分裂阻滯（Mitotic arrest）與細胞凋亡。
這種換靶點（換配球位置）+ 換載荷（換球種）」 的雙重戰略，讓已經適應 TopI 投球節奏的腫瘤細胞措手不及，順利突破交叉抗藥的防線。
- 臨床研究設計與人群特徵 (NCT06492005)
本項 II 期研究（摘要號：4640RO）專門評估了 BFv 在既往接受過 TopI-ADC 治療的重度預治的晚期三陰性乳癌患者中的療效與安全性。
- 給藥劑量與週期：BFv 1.25 mg/kg IV，Q3W（於第 1、8 天給藥）。
- 患者基線特徵（截至2026年4月10日，N=62，60例可評估療效）：
- 中位年齡：50.5 歲；
- 高腫瘤負荷：33% 存在肝轉移（Liver metastases）；
- 重度後線治療：42% 既往接受過 ≥3 線治療；
- 100% 既往接受過 TopI-ADC：48% 接受過 TROP-2 ADC，33% 接受過 HER2 ADC；
- 全員既往接受過紫杉類化療（Taxanes），35% 曾接受 PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑。
- 療效數據分析
在可評估療效的 60 例患者中，BFv 展示了顯著的抗腫瘤活性：
- 客觀緩解率（ORR）：30.0% (95% CI: 18.85%–43.21%)
- 疾病控制率（DCR）：80.0% (95% CI: 67.67%–89.22%)
- 中位無進展生存期（mPFS）：3.7 個月 (95% CI: 2.96–4.34)
- 中位緩解持續時間（mDOR）：8.7 個月 (95% CI: 2.79–NR)
- 總生存期（OS）：數據尚未成熟（Unmature）。
- 安全性與耐受性 (Safety Profile)
整體安全性特徵可控，不良反應主要源於 MMAE 載荷及靶點相關毒性：
- 常見治療相關副作用（≥20%）：AST/ALT 升高、中性白血球減少（Neutropenia）、白血球減少（Leukopenia）、高甘油三酯血症、皮疹（Rash）、高膽固醇血症、高血糖（Hyperglycemia）、貧血、血小板減少、乏力及 GGT 升高。
- ≥3 級治療相關副作用（≥5%）：主要集中於血液學毒性及肝功能指標，包括中性白血球減少、白白血球減少及 AST 升高。
晚期三陰性乳癌換線治療的新里程碑
摘要號 4640RO 所公佈的臨床數據證實，Bulumtatug Fuvedotin（BFv, 9MW2821） 透過靶向 Nectin-4 並遞送微管蛋白抑制劑 MMAE，成功在既往全數接受過 TopI-ADC 治療、且多數伴有肝轉移或重度預治的 la/mTNBC 患者中，實現了 30.0% 的 ORR 與 8.7 個月的高 mDOR，且安全性特徵整體可預期且可控。
這一結果不僅確認了「跨機制換載荷（Payload switching）」在 overcoming ADC 抗藥中的臨床可行性，也為過往 TopI-ADC 治療失敗後面臨無藥可用的晚期三陰性乳癌臨床實踐帶來了突破性的解答。目前，全球首個針對該適應症的關鍵性臨床試驗（Registration trial, NCT06492005）正在積極推進中，期待未來的3期數據能為三陰性乳癌的精準後線治療確立全新的標準。
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