血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
細胞激素誘導的殺手細胞（CIK細胞）來自週邊血液的單核細胞（PBMC）的體外擴增，並表現出非MHC限制性的細胞毒殺性。
CIK細胞群包括NK樣T細胞（NKT，CD3+ /CD56+）、輔助性T細胞（Th，CD3+/ CD4+/CD56–）、細胞毒性T淋巴球（電腦斷層L，CD3+/ CD8+/ CD56–）以及少量自然殺手細胞（NK，CD3–/CD56+）。其體外培養需要IL-2、IFN-γ和抗CD3抗體（OKT3）。
自1991年首次發現並應用以來，CIK細胞已在多種實體癌的臨床研究中得到驗證，顯示出良好的療效和極低的副作用。儘管CIK細胞的製備方法已經較為成熟，但由於供體選擇標準不一致、缺乏標準化的評估方案以及需要符合GMP規範的生產，其更廣泛的應用仍受到限制。總體而言，CIK細胞代表了一種有前景的癌症治療方法。
什麼是 CIK 免疫細胞療法？
您可以把 CIK 細胞 (Cytokine-induced killer cells) 想像成一群送到美國、經過特種訓練的台灣「免疫尖兵」。醫師會抽取病友自身的血液，從病友體內分離出免疫細胞，在實驗室裡「強化培訓」，在實驗室的高標準環境下，加入細胞激素進行（如同教官）進行為期約兩週的強化培訓，讓它們變得更強壯後，讓細胞同時具備 T 細胞的精準偵測能力。之後再回輸CIK 免疫細胞到體內去攻擊癌細胞。將這些訓練有素、數量擴增數十倍的特警部隊回輸到體內。它們會在血液、肝臟及其他器官中持續巡邏，專門清除那些躲過手術與化療、肉眼看不見的微小殘留癌細胞。
病例1介紹
一名27歲男性患者，於2019年1月首次就診，先前就有3個月的肉眼血尿病史。腹部電腦斷層掃描顯示左腎上有一腫塊，局部侵犯了腎盂和輸尿管，並伴隨病理性腫大的腹膜後淋巴結。隨後的全身正子攝影-電腦斷層檢查不僅證實了上述的發現，在右鎖骨區域也發現了一處可疑的轉移性病灶。
患者於2019年1月25日接受了腹腔鏡根治性腎切除手術。組織病理學檢查確診為左腎MIT家族易位相關腎細胞癌（Xp11.2易位/TFE3基因融合）。此腫瘤大小為 8.0 × 6.0 × 6.0 cm，主要表現為 WHO/ISUP 第三級形態，約 20% 的腫瘤局部進展至 4級。病理檢查顯示壞死區域以及腎盂和腎竇脂肪組織的局部侵犯。根據 TNM 分期系統，此腫瘤分期為 pT3aN1Mx。術後影像檢查顯示 T12 椎體有溶骨性的腎細胞癌轉移病灶。
2019 年 2 月 28 日，患者開始接受第一線治療sunitinib（37.5 mg，每日一次，口服）。 5 月 21 日，患者因嚴重的胸背部疼痛（疼痛評分量表 6-7 分）而無法仰臥，接受了電腦斷層檢查。隨後對 T12 椎體病灶進行了姑息性放射治療（33 Gy/11 次）。 6月11日，患者出現2級皮膚毒性反應（表現為紅斑疹），sunitinib治療隨即停止。複查全身正子攝影-電腦斷層顯示病情出現惡化，具體表現為：（1）出現新的腹膜後淋巴結轉移；（2）胸椎出現新的溶骨性病變；（3）先前發現的鎖骨病變進展。無惡化存活期為4個月。
2019年6月18日至2020年8月7日期間，患者接受了axitinib（5 mg，每日兩次，口服）+ pembrolizumab（200 mg，每日一次/每三週一次，靜脈滴注）和zoledronic acid（4 mg，每四周一次，靜脈滴注）的聯合治療。 2020年5月11日至22日，患者接受了右側髂骨和T7-T8椎體轉移灶的姑息性放射治療（40 Gy/10）。截至2020年9月，患者出現進行性雙側下肢無力（右側較左側更嚴重），並伴隨神經性膀胱功能障礙。後續全身正子攝影-電腦斷層影像檢查證實了疾病惡化。無惡化存活期有16個月。
患者於2020年12月9日至2021年7月13日接受了tislelizumab（200 mg，靜脈注射，第1天）合併axitinib（5 mg，口服，每日兩次）的治療，療程為3週。 2021年7月中旬，患者出現新的神經系統症狀，包括頭暈、噁心和嘔吐。隨後的全身正子攝影-電腦斷層影像顯示病情進展，右側小腦半球出現新的腦轉移病灶，且主動脈旁淋巴結腫大，此波療程之疾病控制時間有7個月。
2021年7月至2022年6月，患者接受了兩個療程的碳離子放射治療（40 Gy/5），標靶治療進展的腦轉移病灶和腫大的主動脈旁淋巴結。同時，患者接受了口服cabozantinib（40 mg，每日一次）作為全身性治療，此波療程之疾病控制時間有7 個月。
患者於2022年6月20日開始接受五線治療，方案為pembrolizumab（200mg，第1天/每3週靜脈注射）合併lenvatinib（8mg，每日一次，口服）。至2022年11月，影像學檢查顯示病情進展，腦部磁振造影顯示右側小腦和顳葉病灶增大，全身正子攝影-電腦斷層顯示右側閉孔內肌增厚、並呈現代謝活躍，同時出現新的T4椎體轉移灶。隨後數月，腹部/髂淋巴結、T4病灶和閉孔內肌均出現進展，左上肺舌段出現新的轉移結節。這些病灶接受了碳離子放射治療（腹部/髂淋巴結52.8 Gy/12週；T4病灶26.4 Gy/6週；肺部72 Gy/9週）。 2023年5月和10月，患者接受了另外兩個療程的bevacizumab輔助治療（15 mg/kg，每3週一次，靜脈注射），治療於2023年11月結束，此波療程之疾病控制時間有16個月。
該患者自2022年11月23日起接受cadonilimab（初始劑量為625 mg，每日一次，每3週一次，靜脈滴注；後因為耐受性將劑量減至500 mg，每4週一次）和lenvatinib（8 mg，每日一次，口服）的聯合治療。除了持續的系統性治療外，患者於2024年4月和5月接受了四個療程的bevacizumab（300 mg，第1天/每2週靜脈注射）作為輔助治療。自2024年3月起，治療方案中增加了全面支持性護理，包括傳統針灸、紅外線療法、關節鬆動練習、低頻脈衝功能性電刺激和職業療法，以優化臨床療效。
開始CIK療法
該患者於2024年11月就開始接受CIK細胞治療，最後一次細胞輸注於2025年6月5日完成。治療採用取材自患者母親的異體之週邊血液的單核細胞。共成功進行了10次新鮮的細胞輸注，未出現併發症。
圖1A-D和圖2A、B展示了整個治療過程中具有代表性的實驗室檢查結果。
圖1A顯示，白血球數隨細胞輸注而波動，嗜中性球也呈現類似的波動趨勢。由於淋巴球在周邊血液中所佔比例是小於嗜中性球，因此其數量變化並不明顯。整體而言，淋巴球水平呈逐漸下降趨勢。圖1B顯示，嗜中性球與淋巴球比值（NLR）在輸注後10週開始升高，顯示淋巴球的下降速度比嗜中性球更快。圖 1C 和 1D 顯示淋巴球計數持續高於正常值下限，其中以毒殺性T淋巴球為主，而 Th 細胞則持續處於較低水平。
圖 2A 顯示總蛋白、白蛋白和球蛋白水準穩定，顯示營養狀況良好，B 細胞功能正常。圖 2B 顯示了周邊血球細胞激素譜：IL-6、IL-17、IL-12p70、IL-1β、TNF-α、IFN-γ 和 IFN-α 均持續下降，其中 IL-6 和 IL-17 的變化趨勢幾乎相同。 IL-12p70 和 IL-1β 的變化模式相似。 TNF-α、IFN-γ 和 IFN-α 的變化動態也十分接近。 IL-10 在首次細胞治療後 10 週開始下降。 IL-2、IL-4 和 IL-5 最初下降，隨後逐漸回升。僅IL-8水平呈現先升高後下降的趨勢。
影像監測顯示腹部和髂淋巴結逐漸腫大，但患者病情穩定，未見全身性進展。值得注意的是，患者在整個治療期間都保持了臨床穩定，生活品質良好。
在接受CIK細胞輸注治療前，患者自述日常生活中出現多種嚴重的症狀，包括失眠、食慾不振、易怒、更容易感冒發燒。值得注意的是，首次CIK細胞輸注後，患者的臨床症狀顯著改善，包括睡眠品質明顯提高、食慾逐漸恢復並伴隨體重增加、體能增強以進行更密集的復健訓練，以及在治療後的2025年冬春季完全未感染流感或普通感冒。所有這些反應均表明，CIK細胞治療可以顯著改善了患者的生活品質。
以下簡要總結了這個病例
病例1診斷為腎臟惡性腫瘤，無適當的化療方案。
病例1為一名年輕男性患者，腎癌進展緩慢。儘管接受了多線術後標靶免疫治療和放射治療，腫瘤仍緩慢進展。初次入院時，患者表現為疲乏、失眠和進行性體重下降，並對藥物治療失去信心。經過四個療程的細胞激素誘導殺手細胞 (CIK) 治療後，患者的疲勞和失眠症狀有所改善，食慾增加，實驗室參數也趨於穩定，包括白血球計數、淋巴細胞計數和 T 細胞亞群比例。
細胞激素譜的整體趨勢顯示，IL-2、IL-4、IL-5（刺激B細胞和T細胞增殖、增強巨噬細胞活性並促進免疫球蛋白成熟）以及IL-8（介導嗜中性球的趨化和活化）水平升高。相反，促發炎細胞激素（TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12和IL-17）和免疫調節細胞激素（IL-10）會顯著降低，提示免疫功能增強並隨後趨於穩定。更具體地說，IL-6和IL-17均為關鍵的促發炎細胞激素，在發炎早期顯著地上調。值得注意的是，IL-6可增強Th17細胞分化和隨後的IL-17分泌，這建立了一種機制聯繫，解釋了二者水平的同步下降。觀察到的IL-1β水平降低同樣反映了發炎反應的減弱。 IL-12驅動Th1細胞分化，而Th1細胞分泌IFN-γ，IFN-γ具有促發炎和抗腫瘤的雙重作用。
IFN-α、IL-12和IFN-γ的協同降低可能提示T細胞耗竭或腫瘤免疫逃脫。 TNF-α的下降可能是由於腫瘤負荷減輕以及由此導致的慢性發炎減少。 IL-10具有免疫調節特性，因此需要對惡性細胞和免疫細胞的活性進行全面評估才能正確解讀；IL-10水平的降低則提示免疫抑制減弱（可能表明宿主免疫力受損），但矛盾的是，也可能反映出腫瘤相關慢性發炎的緩解。 IL-8 表現出獨特的雙相動力學特徵（先升高後下降），這可能歸因於腫瘤微環境活性減弱導致嗜中性球趨化刺激減少。
細胞激素 IL-2、IL-4 和 IL-5 具有相似的動力學特徵（先下降後逐漸升高），其中 IL-4 的恢復最為顯著。在功能上，IL-4 促進 Th2 細胞分化和 IgG 生成（與 IL-5 協同作用），同時透過下調 IL-12 抑制 Th1 反應。
IL-2 會增強淋巴球（T/B/NK 細胞）活性，而 IL-5 刺激 B 細胞分化。初始下降可能反映了全身免疫耗竭，而隨後的恢復可能代表了 CIK 細胞輸注的治療效果。儘管近期影像學檢查發現腹部和腹膜後淋巴結持續腫大，但這些發現並未影響患者的日常生活。
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