文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
化疗引起之周边神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是由化疗药物沉积周边神经后而直接损伤周围神经系统所导致的一种神经毒性不良反应。目前，尚无有效的方法来预防或治疗，但却带给患者许多生活上与工作上、医疗上的不利影响。
首先在治疗过程中，癌症患者往往由于化疗引起之周边神经病变的问题可能会减少化疗药物剂量，因此中止了可能治愈或是控制肿瘤的化疗方案，甚至因而被迫改变治疗方案。
对大多数化疗引起之周边神经病变的患者来说，刚开始的治疗就是停用导致周边神经病变的药物，之后神经病变大多可能会改善或缓解。
但是，有时候化疗很可能是一种延长该名患者生命的重要治疗手段，因此在治疗疗程中停用化疗药物常常显得异常困难。而且，临床上患者可能会因为担心因此失去了原有治疗肿瘤的有效方法，而不向医生陈述或报告其所发生的神经毒性症状，甚至选择默默地忍受周边神经病变的症状，天真地以为待抗癌成功后不久必能消失。
然而，实际上的困境，无论是化疗引起之周边神经病变的预防性治疗，还是化疗引起之周边神经病变发生后的症状治疗，均未显示出目前的医疗处置有明确的疗效。因为目前尚无具有充分支持证据的医疗方法或药物来治疗患者的化疗引起之周边神经病变，因此，目前最好的治疗方法仍然是针对化疗引起之周边神经病变的症状处置。
因此，了解化疗引起之周边神经病变的高危险因子，避免应用或减少可能会导致化疗引起之周边神经病变的药物；试图帮助病患找出无害且实用的预防和治疗化疗引起之周边神经病变之有效方法和药物。
另外，在确保化疗一定疗效的同时，最大程度的减少化疗引起之周边神经病变的不良反应，进而提高癌友的生活质量，已然成为亟待关注的化疗相关不良反应。
首先是运动对化疗引起之周边神经病变有何作用呢?
根据统计，超过50%患者接受铂类、长春花碱类和紫杉醇类药物化疗的癌症患者会发生化疗引起之周边神经病变，其症状表现为手足麻木、刺痛、疼痛和运动障碍。化疗引起之周边神经病变会降低生活质量，属于增加死亡率的剂量限制性的不良反应。现在并还没有官方核准之任何可以治疗化疗引起之周边神经病变的药物，而关于运动等行为疗法对于化疗引起之周边神经病变效果的研究很少。2016年美国临床肿瘤医学会年会(ASCO)发表了一项第3期随机性、对照性研究的二次分析，主要在探索运动对化疗引起之周边神经病变的作用，并希望解此找出可能鉴别出能够获益于运动的化疗引起之周边神经病变之族群的相关因子。
共有铂类、长春花碱类和紫杉醇类药物化疗的314位癌症患者（平均年龄56±11岁，92%为女性，78%为乳癌），随机接受标准化疗或者化疗同时搭配癌症患者运动项目（EXCAP）。EXCAP是标准及个体化中等强度的运动项目，患者在家庭中进行的为期6周的渐进性步行和持续性锻炼的运动疗程。
该项研究结果发现，和对照相比，运动显著降低了化疗引起之周边神经病变的发生，而且70岁以上之老年患者从运动中获益最多。所以该研究的结论是运动确实降低了铂类、长春花碱类和紫杉醇类药物化疗患者的化疗引起之周边神经病变，老年人获益更多。
另外其他共病因素和化疗引起之周边神经病变风险之间，有无特殊的关系呢?
一项研究评估了接受紫杉醇类化疗的患者中，常见合并其他共病因素和发生化疗引起之周边神经病变之间的关系。研究方法是从SWOG数据库找出公元1999至2011年间，进行紫杉醇类化学药物治疗的临床试验患者。根据患者身份证、性别、出生日期与医疗数据进行联结。评估以下可能和化疗引起之周边神经病变相关的疾病，如糖尿病、甲状腺功能低下症、高胆固醇血症、高血压、带状疱疹、周边血管疾病和自体免疫病。使用多变量回归统计分析方法去建立发生中、重度化疗引起之周边神经病变风险的风险模型。
该项研究一共纳入23个研究，共计1401名患者。其中18%的患者发生中、重度化疗引起之周边神经病变。和欧洲紫杉醇比较，接受太平洋紫杉醇的患者更容易于发生神经病变，风险比值为2.20。
紫杉类药物如果合并铂类化疗，更容易发生化疗引起之周边神经病变。年龄每增加1岁，风险明显地增加4%。没有糖尿病的患者相比，具有糖尿病并发症的患者，其化疗引起之周边神经病变风险大约增加一倍。而伴有自体免疫病的患者，反而化疗引起之周边神经病变风险会明显地降低一半。与不接受紫杉醇及铂类的糖尿病患者相比，患有糖尿病接受紫杉醇类治疗患者的中、重度化疗引起之周边神经病变风险反而明显地提高。
总而言之，该项大型的回溯性研究发现，除了药物相关因素，年龄和糖尿病病史应该是发生化疗引起之周边神经病变的独立风险因子。有趣的是，研究者也观察到具有自体免疫病病史者，反而化疗引起之周边神经病变的风险降低。如果有其他有效癌症治疗选择的话，对于有糖尿病并发症的患者应该尽可能避免紫杉醇类或紫杉醇合并铂类的化学治疗。
而生活方式、体重指数(BMI)是否也会影响化疗引起之周边神经病变的发生呢?
一项名为Pathways的研究，再探讨乳癌女性的体重指数与生活方式，对其接受紫杉醇类化疗引起之周边神经病变的发生，有何影响?
该项研究是一个由公元2006至2013年间，于加州北部Kaiser Permanente进行的关于侵袭性乳癌女性的前瞻性的临床试验，讨论了体重指数（BMI）、生活方式因素和其接受紫杉醇类化疗引起之周边神经病变的发生之间的关系。
共收录了接受紫杉醇类化疗的1608名女性乳癌患者中，评估了受试前和6个月后的体重指数（BMI）（正常：＜25 kg/m2，过重：25-30kg/m2，肥胖：≥30 kg/m2），水果/蔬菜摄入量（低：＜35 次/周，高：≥35次/周），中、高强度的体能活动（PA）时间（低：＜2.5 小时/周，中：2.5-5小时/周，高：＞5小时/周），有否添加抗氧化剂（不使用、化疗期间中止、继续使用、化疗期间开始使用），和其他特征。
受试前，有33%患者为肥胖，58%患者属于低水果/蔬菜摄入量，31%患者属于低体能活动（PA）时间，10%患者汇报其于治疗期间有抗氧化剂使用。
多变量分析中，6个月和24个月的化疗引起之周边神经病变恶化，发现较少发生于高体能活动（PA）时间的患者。在24个月时，发现较多化疗引起之周边神经病变的情形出现于肥胖患者，风险高出1.5倍。与不使用抗氧化剂患者相比，治疗期间开始使用或中止抗氧化剂患者更倾向于出现化疗引起之周边神经病变。
所以该项研究告诉我们，接受紫杉醇类化疗的乳癌患者中，化疗期间肥胖、低体能活动和抗氧化剂的使用变化，与日后发生严重及持续的化疗引起之周边神经病变有高度相关性。
钙锰福地吡（calmangafodipir ，PledOx）这种药物通常作为核磁共振检查的造影剂。一次偶然的机会，研究人员发现钙锰福地吡能够在癌症治疗中保护健康细胞。钙锰福地吡，可以通过减少化疗产生的自由基降低化疗药物的不良反应。
瑞典林雪平大学教授罗夫·安德森称，他们发现钙锰福地吡影响氧自由基的形成，而这是导致化疗不良反应的一大主要原因。于是，研究人员用患癌小鼠进行实验，在对小鼠进行化疗的同时配合使用锰福地?。结果发现，化疗药物在抑制肿瘤的同时并未对白细胞造成损伤，由白细胞构成的免疫屏障依旧在发挥作用。而唯一的问题是，钙锰福地吡的使用导致了锰在小鼠体内的大量释放，大剂量的锰同样有毒，可能导致脑损伤等其他不良反应。
2016年美国临床肿瘤医学会年会(ASCO)发表了钙锰福地吡（calmangafodipir ，PledOx）对化疗引起之周边神经病变的长期预防效果，研究者探讨了转移性大肠直肠癌患者，随机使用安慰剂对照与钙锰福地吡的PLIANT研究。
化疗引起之周边神经病变是大肠直肠癌化疗药物oxaliplatin治疗后的常见并发症。Calmangafodipir（CaM）在动物实验中可以有效预防oxaliplatin治疗后的不良反应。在第一期研究中，钙锰福地吡剂量增加至10 μmol/kg时，耐受性良好，可以有效抑制化疗引起之周边神经病变的发生。2016年美国临床肿瘤医学会年会(ASCO)发表的是随机安慰剂对照、多中心的第二期临床试验，旨在评估钙锰福地吡治疗化疗引起之周边神经病变的安全性和疗效。
PLIANT临床试验收录了173名，每2周接受FOLFOX-6（oxaliplatin 85 mg/m2，leucovorin 200mg/m2，5FU灌注400mg/m2，5FU 24小时连续输注2400 mg/m2）作为第一线或二线治疗的大肠直肠癌化疗患者。化疗前10分钟使用钙锰福地吡 2或5μmol/kg或安慰剂，静脉注射5分钟。
PLIANT临床试验发现钙锰福地吡的耐受性良好。在3-8周疗程的钙锰福地吡5 μmol/kg治疗组其化疗引起之周边神经病变的发生率显著降低。钙锰福地吡具有剂量依赖性和显著持续的减少化疗引起之周边神经病变的作用。
所以，新颖化疗保护剂钙锰福地吡对于预防急、慢性的化疗引起之周边神经病变，具有显著效果。但对于大肠直肠癌化疗FOLFOX-6的抗肿瘤作用没有不利\影响。
对于化疗引起之周边神经病变，过去一直有余化疗期间穿戴冰冻手套袜子，可以减少乳癌紫杉醇化疗导致周边神经病变的作用。2016年美国临床肿瘤医学会年会(ASCO)发表了一项相关议题的自身对照临床试验。该项研究收录接受每1 周静脉输注治疗太平洋紫杉醇（80 mg/m2）且至少12周疗程的乳癌患者。患者于输注过程中利侧穿戴冰冻手套袜子 90分钟。非利侧做为无治疗对照。
最后共有36名患者可以进行结果分析。没有患者因为穿戴冰冻手套袜子不能耐受而脱离研究。穿戴冰冻手套袜子确实可以有效减轻化疗引起之周边神经病变的客观和主观症状及其导致的功能障碍。
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