文:癌归于好/中西医肿瘤专科 陈骏逸医师
结肠癌长期以来位居台湾癌症发生率的第一位。随着民众的自我警觉性增高，大多数的病人在诊断后均能接受肿瘤切除手术。然而，某些病人，尤其是手术后发现有局部淋巴结转移(即第三期)的病人，在手术后仍然有可能发生复发或转移的现象。因此早在40年前，医师就已经开始对结肠直肠癌的病人进行手术后辅助性化学治疗，来减少病人的复发，并增加病人的存活。
最早一篇第三期结肠直肠癌的病人进行手术后辅助性化学治疗的研究是由美国国家癌症中心所主导的研究，发现对于第三期的结肠直肠癌的病人给予5-fluorouracil (5-FU)及levamisole的手术后辅助性化学治疗，可以减少40%的结肠直肠癌之疾病复发率，以及33%的死亡率。因此在1990年的结肠直肠癌辅助性的化学治疗共识会议中就把 5-FU+ Levamisole 的化学治疗作为第三期的结肠癌的手术后标准辅助性治疗。
那是因为对于已经接受潜在治愈性手术切除的结肠癌的第3期患者，日后癌病疾病复发的风险被认为是由手术时即已经存在的临床隐匿性微转移的多寡所造成的。而于手术后给予辅助性治疗的目标是根除这些癌症微转移，从而提高结肠癌第3期患者的治愈率。
而结肠癌第3期患者接受术后辅助化疗的好处，已经在结肠癌第3期（淋巴结有阳性扩散者）中得到明确的证明，其中给予以含有5-Fu(氟尿嘧啶)为主的辅助性化疗最早得到证实，可以将疾病复发的风险降低大约有 30%，并降低了 22% 至 32%的死亡率，此后更发现术后含有5-Fu化疗的辅助治疗基础上，再加上化疗药物oxaliplatin后，也就是FOLFOX或是CAPOX的处方，会让额外改善疾病复发与死亡的风险益处则会更显著。
从定义上看，术后的辅助治疗是否让病人获益之金标准，就是要能够因此提高患者的总体生存率。然而，三年的无病生存期（DFS）的定义为从随机分组到无论原因如何所出现任何结肠癌事件的时间，似乎是替代五年总体生存期的可接受的指标，尤其是对于结肠癌第3期疾病。
因此，术后三年的 DFS 率是术后辅助性化学治疗，是否会被推荐的、且是可以被接受的指标点，用来定义结肠癌第3期的术后辅助治疗的益处。而化疗FOLFOX或是CAPOX的处方正是合规格的要求。
至于结肠癌第3期的术后辅助治疗的时机又是何时呢?
术后辅助性化疗通常会在手术恢复后开始。关于何时是开始辅助化疗的最佳时间，目前没有一致意见。美国临床肿瘤学会 (ASCO) 和国家综合癌症网络 (NCCN) 的指南则没有明确规定开始化疗的时机，而欧洲肿瘤内科学会更新的指南则是建议辅助治疗应该于手术后尽快开始，最好不要迟于术后 8 周。而过去临床试验通常会要求在手术后 6 至 8 周内开始辅助化疗，是目前公认的执行时机。
如果可能，应该在结肠癌手术后 8 周内就开始辅助化疗。如果延迟超过两个月是可能会影响到化疗的有效性。但辅助性化疗虽然有益处，但其恼人的副作用也是令人裹足不前的重要原因。临床上结肠癌手术根治后开始辅助化疗之际，是否需要同时服用中药，来增加疗效，减少化疗副作用，一直存在有高度的争议，其中最大原因就是辅助化疗之际同时服用中医药复方来预防手术后结肠癌转移与复发，这个部分是极度缺乏高级别的实证医学证据
中国大陆曙光医院肿瘤科李琦教授所带领的研究团队在长期临床实务及临床前期基础研究中发现，通过补肾填精、解毒散结的治法是能够有效抑制结肠癌转移，并研制出中药复方PRM1201。而PRM1201由女贞子、肉苁蓉、野葡萄藤、山慈菇、人参、三叶木通、预知子和丹参等7味中草药组成。
过去一项随机、对照和双盲临床试验证实，PRM1201 与肠癌标靶药物cetuximab或bevacizumab合并使用可以提高转移性结肠直肠癌患者的疗效。网络药理学研究也证实PRM1201 活性成分的治疗靶点与结肠直肠癌有密切相关性。
为了确定 PRM1201 是否可以使结肠癌第3期接受术后辅助性化疗的患者受益，于是曙光医院肿瘤科李琦教授团队开展多中心的随机、双盲、安慰剂的对照性临床试验，并与复旦大学附属肿瘤医院、陕西中医药大学附属医院、湖南中医药大学附属中西医结合医院、河南省肿瘤医院、江苏省中西医结合医院和上海长征医院协同完成。该研究在中国临床试验注册中心注册（No. ChiCTR-IOR-16007719）进行了该项前瞻性的干预研究。
该研究的方法是接受根治性切除术的结肠癌第3期患者，被随机分配接受了为期6 个月的辅助化疗（FOLFOX或 CapeOx）加上 PRM1201，称之为化疗与PRM1201 组；或是6 个月的辅助化疗（FOLFOX或 CapeOx），称之为化疗加上安慰剂组。该崖就主要终点是无病生存期（DFS），次要终点是生活质量（QOL）和副作用。
研究结果发表于Front Oncol. 2021; 11: 618793。共有 370 名患者被随机分配到PRM1201 组184位和化疗加安慰剂组186位。
截至 2019 年 10 月 30 日，已报告 96 起复发、转移或死亡事件，其中化疗加 PRM1201 组有 38例，化疗加安慰剂组有 58 例。 而化疗与PRM1201 组和化疗加上安慰剂组的 3 年 DFS 率分别为 77.1% 和 68.6%（风险比为0.63）。 化疗与PRM1201 组患者的QOL在总体生活质量、身体机能、角色机能、情绪机能、疲劳和食欲不振方面上，都因为中药的同时服用而得到显著改善。 两组间第 3 级或 4 级治疗相关副作用的发生率相似。3年转移率方面，PPRM1201组也明显低于对照组（分别是22.9%与31.4%），术后辅助化疗同时服用PRM1201可以让结肠癌术后转移的风险，较之单独化疗者再降低37%的风险。
过去有一项高质量的研究荟萃分析表明，手术后接受辅助化疗FOLFOX的2期和3期结肠直肠癌患者的 5 年 DFS 率分别为 79.3% 和 63.6%。 而具有 9.5 年追踪时间的 MOSAIC 研究也证实，FOLFOX 组3期结肠直肠癌患者的 5 年 DFS 率为 66.4%。 术后复发转移主要发生在术后前2年。 在本次公布结果的研究中，接受手术后接受辅助化疗加安慰剂的患者的 1 年、2 年和 3 年 DFS 率分别为 89.7%、79.2% 和 68.6%，与其他两个临床试验所报告的3 年 DFS 率有60.68% 与69.15% 相似。
该项研究结论是:
化疗联合 PRM1201 改善结肠癌第3期接受术后辅助性化疗患者的辅助治疗成绩。 PRM1201 可显著改善结肠癌第3期接受术后辅助性化疗的患者的无病生存期。 这表明 PRM1201 在提高生存结果、预防复发和转移以及改善患者生活质量方面具有巨大潜力。
结肠直肠癌术后辅助化疗同时服用中药复方PRM1201的治疗，可以显著提高患者的生活质量，改善疾病预后。在整个临床试验过程中，未发现中药复方PRM1201的治疗有严重的不良反应，中药复方可安全有效地减少结肠癌术后转移，降低术后复发的风险。
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