由国际肺癌研究学会主办的世界肺癌大会(WCLC) 2023年年会上公告了第2期临试验HERTHENA-Lung01的研究结果，在治疗过去已经接受过一种EGFR 靶向药物以及过去已经接受含铂类的化疗后，疾病仍然出现恶化的EGFR突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌，证实patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在这类患者中显示出具有临床意义的持久疗效。
新型HER-3 ADC patritumab deruxtecan是一款采用第一三共独有的DXd ADC技术设计的首个靶向HER3的抗体化疗复合体药物（ADC）。该药的第2期临试验HERTHENA-Lung01的研究结果世界肺癌大会(WCLC) 2023年年会上进行了口头报告，并同步发表在《临床肿瘤学杂志》上。
patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是一种靶向HER3的ADC，是由全人源化抗HER3 IgG1单株抗体透过可裂解的四肽连接符，与拓扑异构酶第一型的抑制剂有效载荷（DXd）连接组成。该药物已于2021年12月获得美国食品药品监督管理局授予的突破性疗法认定，用于治疗既往接受过三代EGFR靶向药物和铂类化疗药物治疗期间或治疗结束后，疾病出现恶化的转移性或局部晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者。
非小细胞肺癌大约占全球所有肺癌的85%，其中55%的患者在确诊时已经出现远程的转移，EGFR突变占所有非小细胞肺癌的4-5成。对于接受过EGFR 靶向药物以及过去已经接受含铂类的化疗后，疾病仍然出现恶化的的患者，目前可以选择的治疗方案疗效有限，亟需要全新的治疗方法来改善患者的预后。
HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放性、双臂2期试验，旨在评估patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg或上调剂量方案）治疗既往接受过EGFR EGFR 靶向药物以及过去已经接受含铂类的化疗后，疾病仍然出现恶化的EGFR突变的EGFR突变转移性或局部晚期肺癌患者的安全性和疗效。患者以1:1的比例随机分配接受5.6mg/kg(n=225)或者上调剂量方案（n=50）。基于在类似患者人群中进行的用于评估剂量的1期研究的获益/风险比分析结果，我们选择了5.6 mg/kg为patritumab deruxtecan的用药剂量，停止了上调剂量组。
HERTHENA-Lung01的主要终点是由独立评审委员会评估的治疗反应率。次要终点包括由由独立评审委员会评估的和研究者评估的缓解持续时间、无进展生存期、疾病控制率和至缓解时间，以及研究者评估的治疗反应率、总体生存期、安全性和耐受性。
经独立评审委员会确定，在HERTHENA-Lung01临床研究中，51%的患者（共计115位）有中枢神经系统转移病史，其中32%患者在入组时有脑转移，33%患者入组基线时有肝转移。63% (n=142)和36% (n=82)的患者分别在入组时检测到EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变，其中一例患者两者都有。
经独立评审委员会评估，在225例EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，patritumab deruxtecan（5.6mg/kg）组患者确认的客观缓解率（ORR）为29.8%。其中1例治疗后肿瘤完全缓解（CR），66例达到部分缓解（PR），99例疾病稳定。中位缓解持续的时间（DOR）为6.4个月，疾病控制率（DCR）为73.8%。截止至2023年5月18日数据显示，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位总体存活时间为11.9个月。
各亚组的疗效结果呈现一致，其中包括209名患者所在的既往接受过三代EGFR 靶向药物以及过去已经接受含铂类的化疗后，疾病仍然出现恶化的EGFR突变的转移性或局部晚期非小细胞肺癌亚组。patritumab deruxtecan 针对不同的EGFR 靶向抗药机制和不同的肿瘤HER3膜表达水平的患者，均观察到抗肿瘤活性。
根据独立评审委员会评估脑转移治疗的结果显示，在30例入组时即有脑转移且既往未接受过放疗的患者亚组中观察到的颅内的治疗有效率为33.3%。在这些患者中，有9例患者达到颅内转移肿瘤完全消失，1例达到颅内转移肿瘤治疗后部分缓解，13例疾病稳定。观察到的治疗对脑转移有反应时间为8.4个月。
HERTHENA-Lung01的研究结果为patritumab deruxtecan在既往已经接受过多线治疗的晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者中的疗效，提供了令人信服的依据。在不同EGFR 靶向抗药机制和不同HER3膜表达的患者中以及脑转移患者中均观察到具有临床意义的疗效，这些结果表明patritumab deruxtecan有潜力成为治疗方案有限的肺癌患者的新治疗选择。
对于既往已经接受过药物治疗的EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者来说，不可避免地会出现疾病恶化性或是抗药，迫切需要能够应对各种耐药机制的创新疗法。HERTHENA-Lung01的研究结果提供了patritumab deruxtecan在这个区块上具有临床意义的、持久的疗效， 这说明靶向HER3的ADC药物有可能成为这一高度未被满足医疗需求的患者群体的新标准治疗。
根据截至2022年11月21日的资料，HERTHENA-Lung01临床研究中观察到patritumab deruxtecan的安全性特征与先前的临床试验一致。治疗中出现的不良事件导致终止治疗的比例较低（7.1%）。64.9%的患者出现了3级或3级以上的副作用。最常见的(>5%)3级或3级以上的副作用包括血小板减少（21%）、中性粒细胞减少（19%）、贫血（14%）、白细胞减少（10%）、疲惫（6%）、低血钾症（5%）、乏力（5%）。经独立评审委员会确定，12例患者（5.3%）出现确认的治疗相关的间质性肺疾病（ILD）。大多数ILD事件级别较低，其中1例为1级事件，8例为2级事件。观察到两例3级事件和1例5级事件。
在局部晚期/转移性疾病阶段，患者既往接受过的全身治疗线数中位值为3（范围为1～11），包括含铂化疗（100%）、三代EFGR TKI（93%）和免疫疗法（40%）。截至至2023年5月18日的数据显示，中位持续时间为18.9个月（14.9～27.5），13例患者仍在接受patritumab deruxtecan治疗。
肺癌是全球第二常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌约占全球所有肺癌的85%，其中55%在确诊时已出现了远处扩散，EGFR突变占所有非小细胞肺癌中约有4-5成。靶向疗法的引入改善了EGFR突变转移性或局部晚期非小细胞肺癌患者的治疗格局。与化疗相比，EGFR 靶向治疗具有更高的缓解率和更长的无进展生存期，其中三代EGFR 靶向药物与前几代抑制剂相比显示出更优疗效。然而，在初始治疗后的一到两年内，不可避免地会出现EGFR 靶向之抗药的产生导致疾病恶化。
而且在EGFR 靶向药物以及其后给予的含铂类化疗失败后，目前可用的治疗方案之疗效相当有限。近期一项针对这个疾病阶段患者治疗的真实世界分析显示，该疾病阶段患者的中位疾病控制时间仅为3.3个月，中位整体存活时间更是仅有8.6个月。另一项真实世界研究观察到后线治疗的反应率R为14.1%。因此，目前亟需全新的治疗方法来改善EGFR突变非小细胞肺癌患者的临床结局。
HER3是EGFR受体酪氨酸激酶家族的成员。据估计，在既往接受过EGFR靶向药物治疗后，约83%的原发性非小细胞肺癌和90%的晚期EGFR突变非小细胞肺癌会表达HER3。目前还没有针对HER3的靶向疗法获准可以用于治疗任何类型的癌症。
目前在全球开发计划中，正在对patritumab deruxtecan单药治疗以及patritumab deruxtecan与其他疗法联合治疗进行评估，其中包括3期临床研究HERTHENA Lung02，一项在既往接受过三代EGFR 靶向治疗期间或治疗结束后出现疾病进展的EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中比较patritumab deruxtecan与含铂化疗的疗效；一项评价patritumab deruxtecan与osimertinib合用，去治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的1期试验；另外还有一项其在既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者中开展的1期试验。而在肿瘤表达HER3的转移性乳癌患者中使用patritumab deruxtecan治疗开展的1/2期试验也已完成。
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