抗 HER2 靶向Zanidatamab(Ziihera) 彻底改变肝外胆管癌和胆囊癌的治疗

血液肿瘤科 陈骏逸医师

写在最前面

Zanidatamab(Ziihera)是一种靶向HER2 的双特异性抗体，可同时结合HER2 的两个非重迭表位（epitope），也就是针对两个双互补位点（biparatopic binding）结合。2024 年11 月20 日，美国食品药物管理局加速批准zanidatamab-hrii（Ziihera，Jazz Pharmaceuticals, Inc.），一种双特异性HER2 定向抗体，用于先前治疗过的、不可手术切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）之胆道癌。

同时FDA 也批准 VENTANA PATHWAY 抗 HER-2/neu (4B5) 兔单株一抗（Ventana Medical Systems, Inc./Roche Diagnostics）作为HER2阳性之伴随诊断设备，以帮助识别可能有资格接受治疗的 BTC 患者Ziihera 治疗。

此项适应症的核准是根据HERIZON-BTC-01 (NCT04466891) 临床试验之结果，它是一项开放标签多中心、单臂试验，受试者为 62 名手术不可切除或转移性 HER2 阳性 (IHC3+) 胆道癌症的患者，对疗效进行了评估。患者必须在晚期胆道癌疾病背景下，先前已经接受过至少一种含有化疗gemcitabine的治疗方案。

主要疗效结果指标是肿瘤客观缓解率 (ORR) 与肿瘤缓解持续时间 (DOR)，由独立中央审查委员会根据 RECIST v1.1标准评估。肿瘤客观缓解率为 52%，中位 肿瘤缓解持续时间为 14.9 个月。

zanidatamab处方信息包含胚胎–胎儿毒性的黑框警告。至少有 20% 接受 zanidatamab-hrii 治疗的患者最常见的不良反应是腹泻、输液相关反应、腹痛和疲劳。建议的 zanidatamab-hrii 剂量为 20 mg/kg，每 2 周静脉输注一次，直至病况恶化或出现不可接受的毒性。

胆道癌之介绍

胆道癌由一群异质性的罕见肿瘤组成，包括肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）、胆囊癌（GBC）和壶腹癌（AC）。由于胆道癌的侵袭性生物学特性和症状出现较晚，大多数患者确诊之实已经是晚期不可手术切除和/或转移性胆道癌的阶段。因此，胆道癌预后很差，5 年总体存活率低于 20%。

长期以来，晚期胆道癌的标准治疗是化疗gemcitabine加上顺铂的治疗方案。然而，根据 TOPAZ 试验，晚期胆道癌的疗护策略已经发生转变，包括gemcitabine加上顺铂，搭配PDL-1免疫检查点抑制剂 durvalumab 之联合使用。该试验对晚期胆道癌的化疗联合免疫治疗方案与单纯化疗方案进行了比较，结果显示 2 年总体存活率从 10% 显着提高至 24%。

而KEYNOTE-966 试验的最新数据证实了在晚期胆道癌中，化疗添加免疫疗法的益处，该试验在与 TOPAZ 研究相同的环境中进行，但使用了抗 PD1 抗体 pembrolizumab。然而，反应的免疫治疗反应的预测因子，例如该患者群体中的错配修复缺陷和微卫星不稳定性，并不常见，并且缺乏有效之免疫治疗反应的生物标记。因此，仍需要多样化的观点和改进的免疫治疗方案。

靶向基因的识别在晚期胆道癌的治疗上变得越来越重要，这意味着精准医学作为潜在晚期胆道癌的治疗选择具有重大前景。目前，异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 突变和纤维母细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 融合是晚期胆道癌最广泛被探讨的靶向改变，但两者之基因变异主要与肝内胆管癌有关。

人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 的作用可能成为其他晚期胆道癌之靶向治疗的有前景的生物标记。先前的系统性回顾和统合分析发现，与肝内胆管癌(占比4.8%) 相比，肝外胆管癌有中/强等级之HER2 表达率确实是明显较高(占比近2成)。这些发现引发了几项探索 HER2 过度表达和基因扩增以及HER2靶向治疗之疗效的临床研究。本文的目的是总结目前的证据，并概述针对晚期胆道癌（特别是肝外胆管癌和胆囊癌）患者，关于HER2 靶向治疗策略的未来方向。

HER2途径

HER2 是受体酪胺酸激酶家族的成之一员。

HER/ErbB 家族包含四种不同的受体：HER1（表皮生长因子受体 = EGFR）、HER2、HER3 和 HER4。每个受体均由细胞内成分（酪胺酸激酶结构域（TKD）和C末端尾部）和细胞外成分（ErbB配体结合结构域和单一跨膜亲脂的片段）组成（图1）。

图 1 HER2 讯息传递路径概述。

虽然所有四种 HER 受体都能够相互的二聚化，但 HER2 在这方面具有优先性。涉及 HER2 的受体对触发最有效的讯号传导途径，特别是当HER2与 HER3 结合时。因此，特异性去靶向和阻断 HER2的讯号传导，有望成为治疗HER2表达 的癌症的有效策略。

当配体与其对应的胞外结构域结合后，HER 受体的生理活化和随后的讯号传递到细胞便会开始启动。这种结合过程最终会形成同源二聚体或异元二聚体，这是讯号传输的关键步骤。透过受体的二聚化，HER 受体的酪胺酸激酶结构域会被启动，导致胞内结构域内的酪胺酸残基被磷酸化。当其磷酸化后，讯号分子可以附着，进而触发多个下游讯号通路（例如 MAPK）的启动，这对于控制细胞的增殖、分化和凋亡至关重要。因此，这些讯号通路的传递异常，会导致癌细胞生长失控。

非胆道癌之实体癌症中 HER2基因变异的盛行率

遗传改变可能会导致 HER2 路径内受体的失调和过度的表现。 HER2 路径内的主要改变包括基因扩增或突变。基因扩增意味着基因组中基因拷贝数的增加，导致 HER2 的存在增加（也就是过度表达）。相反，基因的（点）的突变会诱导转录失调，两者都可能最终导致HER2蛋白质过度表现。

不同癌症类型中 HER2 突变的发生率有所不同，其中黑色素瘤为 1%，乳癌为 4%，胃癌为 7%，膀胱癌为 18%。相较之下，HER2 基因之扩增的发现频率较高。在乳癌和胃癌中HER2 扩增率分别为 20% 至 30%，而HER2靶向药物trastuzumab和pertuzumab治疗已在这些癌症类别中广泛应用。

胆道癌中的 HER2 基因扩增和突变的比率

胆道癌的平均 HER2 扩增率为 6.2~30.1%。其中以肝外胆管癌、胆囊癌的基因扩增率最高，分别高达 20% 和 17%。下面表格概述了胆道癌中的每种亚型–肝内胆管癌 (iCCA)、肝外胆管癌 (eCCA)、胆囊癌 (GBC) 和壶腹癌 (AC)的 HER2 扩增和突变率。

肿瘤组织如何评估HER2 基因的改变

对福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织样本进行评估分析。 HER2 改变最常见的评估工具是免疫组织化学 (IHC)、荧光原位杂交 (FISH) 或 NGS（次世代基因定序）分析。 IHC分析是评估癌细胞表面 HER2 受体数量的替代指标，能够检测 HER2 受体的过度表现。 FISH 和 NGS 则会量化癌细胞核内 HER2 基因的拷贝数，有助于检测 HER2基因是否扩增。IHC 评分为 0 +  至 1 + ，为阴性检测结果，而 IHC 评分为 3 +  则表示阳性检测结果。当初始检测结果的 IHC 评分为 2 + （此结果介于明确阳性和明确阴性之间）时，将采用 FISH 来确定最终结果。

针对 HER2 基因改变之靶向治疗

抗 HER2 疗法以及各种靶向疗法的作用机制。这些机制在图2 中得到进一步解释。 抗 HER2 疗法随后会阻断下游讯号传导路径（即 MAPK 和 PI3K），从而诱导癌细胞死亡。

图2 靶向治疗的作用机转。

图 3 HER2靶向治疗之研究总结，包括客观缓解率 (ORR) 和无恶化存活期 (PFS)。

2021 年至 2023 年间进行了总共 11 项研究，报告了胆道癌中对于七种不同 HER2 靶向药物的结果。其中六项研究专门针对胆道癌评估了 HER2 靶向疗法，而在其他五项研究中，胆道癌被视为其中一个亚群。七项研究使用了两种不同 HER2 抑制剂的联合疗法。每项试验的参与者人数为 22 至 267 名患者。评估HER2之方法，包括 IHC、FISH 或 NGS 等方法。靶向治疗之前的治疗中位数为 0 至 2 次。在这些研究中，有一项研究重点关注来neratinib针对HER2 基因突变患者的疗效，而其余的临床试验则集中在针对 HER2 基因扩增/过度表达的疗法。在这些试验中，有 8 项专门研究trastuzumab，这是一种针对 HER2 受体胞外结构域4的单株抗体。其中五项研究将trastuzumab和pertuzumab、Tucatinib或 FOLFOX 合并使用。

醉心的研究集中在trastuzumab deruxtecan (T-DXd/优赫得) 上，这是由单株抗体化疗复合体的 ADC。这种创新结构促进了活性药物在HER2表达细胞内的胞内释放，精准强化了治疗效力。此外，这种机制不仅诱导目标癌细胞死亡，而且透过旁观者效应会诱导邻近的癌细胞也发生凋亡。然而，它在正常组织（肿瘤外）中的释放这药物的一些毒性化合物。通常，这与同样也有表达 ADC 靶向的正常组织有关，因此会导致间质性肺炎( ILD)之特殊毒性。这种副作用的潜在机制似乎与肺泡巨噬细胞透过 FcɣR 去摄取优赫得有关。

HERIZON-BTC-01 (NCT04466891) 临床试验之结果，它是一项开放标签多中心、单臂试验，受试者为 62 名手术不可切除或转移性 HER2 阳性 (IHC3+) 胆道癌症的患者，对Zanidatamab(Ziihera)的疗效进行了评估。患者必须在晚期胆道癌疾病背景下，先前已经接受过至少一种含有化疗gemcitabine的治疗方案。

主要疗效结果指标是肿瘤客观缓解率 (ORR) 与肿瘤缓解持续时间 (DOR)，由独立中央审查委员会根据 RECIST v1.1标准评估。肿瘤客观缓解率为 52%，中位 肿瘤缓解持续时间为 14.9 个月。另一方面，Zanidatamab(Ziihera)是安全且可以耐受的。研究人员注意到 8% 的患者发生了严重的副作用。 97% 的人会有低度输液相关反应，如寒颤、发烧和高血压。

胆道癌中观察到的 HER2 基因突变中，以S310F和 V777L是最常见的。一项第二期临床试验报告了HER2 突变之实体肿瘤（包括胆道癌）的neratinib疗效。于 2023 年发表，研究了 neratinib 对 25 名 HER2 突变之晚期胆道癌患者的抗肿瘤活性。 Neratinib 属于酪胺酸激酶抑制剂，可以促进不可逆的细胞内 HER2 和 HER4 讯号传导的抑制。治疗有效率为 16%，中位疾病控制时间为 2.8 个月，中位整体存活时间为 5.4 个月。最常见的严重等级副作用是腹泻，

虽然胆道癌之HER2 靶向治疗的探索，可以说是势头强劲，但值得注意的是，HER2 靶向治疗的研究规模都对较小。此外，所有研究均为第一期或第二期单臂试验，缺乏对照组进行比较。胆道癌患者使用HER2 靶向治疗的主要挑战可能仍然是 HER2基因变化与否的评估，迄今为止尚未设计出标准化方案。因此，对真正适合 HER2 靶向治疗的患者的选择可能不如预期那么精确，可能会导致报告的缓解率与实际的缓解率之间存在差异。且靶向治疗的一个重要限制是仍然存在有内在或获得性抗药性的问题，这是胆道癌中人们知之甚少的事件。 胆道癌 靶向疗法开发目前面临的主要挑战之一是其在一线环境中的开发。虽然有数据可用于化疗难治性患者，但由于招募不善，为未接受过化疗的患者提供临床试验相当具有挑战性，至少对于 FGFR 抑制剂等不同的靶向治疗而言是如此的。

此外，胆道癌之基因检测中，“肿瘤组织是一个大问题”，大约每 4 个患者中就有 1 个因肿瘤含量不足而未能进行基因检测。因为许多胆道肿瘤患者仍然是根据细胞学诊断，特别是肝门周围和远程胆管癌患者，偏偏这群病患的HER2 突变频率最高。

也由于目前 HER2基因变异评估目前有一定的复杂性，通常需要额外的基因检试。这不仅增加了患者的经济负担，也导致接受针对性治疗可能的延误。随着许多医疗机构越来越多地采用 NGS，它可以同时评估多个基因，它为目前的单基因评估（如 FISH 或 IHC）的窘况，提供了一个更有前景及经济效应的替代方案。

由于胆道癌之肿瘤组织的有限可用性，一直是评估胆道癌中 HER2基因状况的挑战，因此有必要进一步借助循环肿瘤 DNA (ctDNA)的探索。除了使用肿瘤组织的 NGS 之外，当无法获得肿瘤组织时，循环肿瘤 DNA (ctDNA)可以作为可行的替代方案。由于 ctDNA 从肿瘤中释放并携带基因组改变，因此可用于检测突变和拷贝数变异。利用ctDNA进行 HER2 分析，更可能有望克服癌细胞异质性的屏障。

#Zanidatamab

#Ziihera

#HER2

#双特异性抗体

#biparatopic

#优赫得

#Trastuzumab

#Neratinib

#胆道癌

#肝内胆管癌

#肝外胆管癌

#胆囊癌

#壶腹癌

#同步放化疗

#靶向治疗

#免疫治疗

#化学治疗

#免疫细胞治疗

#癌症免疫疗法

#肿瘤温热治疗

#细胞疗法陈骏逸医师

#肿瘤温热治疗陈骏逸医师

#癌症细胞治疗

#高禾医院陈骏逸医师

#卫福部台中医院

#癌症中西医整合陈骏逸医师

#癌症中西医整合治疗

#cik细胞治疗优点

#自动化微流体生物芯片

#癌症个人化益生菌

#台中市全方位癌症关怀协会

更多陈骏逸医师的癌症卫教影片请连接https://www.youtube.com/@mycancerfree

更多肿瘤治疗相关信息 请连接“陈骏逸医师 与你癌归于好” https://mycancerfree.com

更多癌症病友需知 请连接“全方位癌症关怀协会” https://www.cancerinfotw.org/index.php

欢迎参与脸书社团:陈骏逸医师的用心话聊俱乐部 www.facebook.com/groups/456281992960876/