血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
免疫檢查點阻斷的困境與腫瘤抗藥機制
傳統的免疫檢查點抑制劑單藥之療效面臨瓶頸，其根源在於「冷腫瘤」微環境中的抗原呈遞缺陷與 T 細胞浸潤不足。’
身為每天在臨床一線作戰的腫瘤科醫師，我們都體會過 PD-1/PD-L1 免疫檢查點阻斷劑帶來的震撼，但也深刻感受到遭遇「免疫抗藥（Immune Resistance）」時的無力感。當我們給予患者免疫檢查點阻斷劑時，本意是要解開 T 細胞的煞車；然而，若腫瘤根本沒有釋放出能被識別的抗原，或者腫瘤微環境內壓根就沒有 T 細胞駐紮，解開煞車自然毫無意義。
這就像是俄烏戰爭中的前線戰局：
PD-1免疫檢查點阻斷劑，就像是給予前線部隊的後勤補給與解禁指令，但如果參謀總部連敵軍的精確座標與特徵（腫瘤抗原）都無法提供，前線部隊就算拿到再多彈藥，也只能在迷霧中瞎子摸象，無法發動精準打擊。
腫瘤抗原的演進深刻影響了我們免疫作戰的思維：
腫瘤相關抗原（TAA, 1991年）：
早期癌症疫苗多針對 TAA。但 TAA 就像是敵軍與平民穿著相似的迷彩服（正常細胞也會微量表達），免疫系統在識別時會投鼠忌器，容易產生免疫的耐受，硬要攻擊甚至會引發自體免疫毒性。
腫瘤新抗原（Neoantigens, 2013年）：
由基因體突變產生的全新蛋白片段。這好比是敵軍獨一無二的軍徽指紋。免疫系統能將新抗原 100% 識別為外來入侵者，從而觸發極強的特異性 CD8+ 與 CD4+ T 細胞殺傷應答，成為打破免疫抗藥的核心鑰匙。
解決方案一：皮下給藥的癌症疫苗-個體化 mRNA 疫苗 vs. 固定 Panel 疫苗
精準的個體化（V940）與即用型預設 Panel（BNT116）雙軌並進，兼顧極致特異性與臨床救治的時間窗口。
為了讓免疫系統精準識別「敵軍的指紋」，癌症疫苗主要透過皮下注射模式進行全身性的免疫動員。目前臨床上形成了兩種截然不同的戰術思維：
- 個體化 mRNA 疫苗（以 V940 為代表）
- 機制與流程：
需對每位患者的腫瘤組織進行高通量的 NGS 測序與生物資訊學篩選，挑選出約 20 個高免疫原性的腫瘤新抗原進行客製化的 mRNA 合成。製備週期約需 6 至 8 週。
這如同現代戰爭中的「高精度客製化的導彈」。軍師（生物資訊分析團隊）根據敵軍（腫瘤）最新的基因突變防務圖，為該個體量身打造專屬的精準打擊武器。
三期的臨床數據顯示，在黑色素瘤術後輔助治療中，PD-1 阻斷劑聯合 V940 能顯著改善患者的無復發生存期（RFS）。
- 預設固定Panel m的RNA 疫苗（以 BNT116 為代表）
- 機制與特點：
在非小細胞肺癌的領域，BNT116 採用「即用型（Off-the-shelf）」策略，針對 5 個常見的腫瘤相關抗原預先合成固定 Panel，無需等待長達數週的基因測序。
這好比是標準化配發的「制式特種兵武備包」。雖然沒有個體化導彈那樣的百分之百契合，但它勝在「即調即可以用」，能第一時間提供火力的支援。
於 WCLC 公布的肺癌之術前新輔助治療數據顯示，BNT116 聯合 PD-L1 抑制劑與雙藥的化療，在可評估病理緩解的患者中，主要病理緩解率（MPR）達 53%，病理完全緩解率（pCR）達 40%，且多數患者體內均誘發出強烈的特異性免疫反應。
此外，在驅動突變陰性之非小細胞肺癌的維持治療階段，個體化多肽疫苗亦展現強大的加持效果，將一線化免治療後的客觀緩解率從 34%，大幅提升至 69%，證實其能同時活化 CD4+ 與 CD8+ T 細胞，建立跨表位（Epitope Spreading）的持久免疫記憶。
解決方案二：原位疫苗的攻堅戰-工程化乳酸菌重塑惡性胸腔積液微環境
利用胸腔的封閉空間進行「原位疫苗（In Situ Vaccine）」的局部遞送，工程化乳酸菌（Fctis）共表達 FLT3L 與 OX40L，實現了29.3% 的胸水完全緩解率。
晚期肺癌併發惡性胸腔積液是臨床上的頑疾。胸腔是一個相對封閉的腔隙，充斥著大量 Treg、MDSC 等免疫抑制細胞與激素，成為腫瘤細胞躲避打擊的「安全避難所」。傳統胸腔灌注化療往往治標不治本。
工程化乳酸乳球菌（Fctis）的設計原理
研究團隊選用健康人體益生菌-乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）作為基因工程的載體，將其改造為共表達 FLT3L 與 OX40L 的原位戰術武器：
- FLT3L（Fms-related Tyrosine Kinase 3 Ligand）：
負責強效招募並促進樹突狀細胞的成熟與分化。
- OX40L（OX40 Ligand）：
結合於 T 細胞表面的 OX40 受體，提供強大的共刺激訊號，防止 T 細胞的耗竭並提升殺傷力。
這項工程化乳酸菌原位疫苗的運作，極其類似美國在中東地區（實施的「特種作戰與前線基地建設」：
- 胸腔密閉空間 = 被封鎖的敵後戰場：
胸腔的封閉特性使得局部的給藥不易迅速流失，能在高濃度下形成穩定的局部戰術堡壘。
- FLT3L = 建立「前線雷達監控站」：
工程化乳酸菌進入胸腔後釋放 FLT3L，如同空降特種情報小組，大量招募當地的樹突細胞（雷達站），將腫瘤凋亡釋放的抗原進行高效抓取與呈遞。
- OX40L = 吹響「前線的部隊衝鋒號」：
呈遞抗原後，OX40L 訊號直接作用於 T 細胞，如同參謀本部向圍攻的部隊頒布總攻擊的命令與心理士氣的加持，強效逆轉原本癱瘓的免疫抑制微環境。
臨床試驗之研究成果
在惡性胸腔積液患者的探索性臨床研究中，胸腔灌注 Fctis 展示出極具突破性的臨床療效：
- 安全性： 副作用主要為可控制的低階發熱與局部胸痛。
- 局部的控制率： 胸水局部控制的完全緩解率高達 29.3%！許多患者僅需一次灌注，胸腔積液便完全消退，甚至達到無法採集配對胸水進行後續測序的驚人療效。
解決方案三：克服 EGFR 突變的抗藥-共享新抗原肽庫與穿透型記憶 NK 細胞
破解 EGFR-標靶治療抗藥後的「冷腫瘤」困局，透過「共享新抗原肽庫」解決低 TMB的限制，配合「LGD 穿透多肽 + 記憶型 NK 細胞（CRM NK）」克服基質屏障與 HLA 缺失。
EGFR 突變陽性的肺癌患者在產生標靶藥物抗藥後，轉向免疫檢查點抑制劑往往效果顯著不佳。傳統觀念歸咎於其屬於低 TMB 的「冷腫瘤」，但最新研究發現，真正的決定性因素是患者體內是否存在能與 HLA-I 類分子高親和力結合的新抗原。為了克服這一臨床痛點，雙軌前沿戰術應運而生：
戰術一：建立「共享的新抗原肽庫」
個體化的測序與合成耗時數週，晚期抗藥患者往往無法承受等待。團隊基於 TCGA 與 Cosmic 數據庫，結合華人的HLA 熱點，篩選出 6 個常見的 EGFR 的熱點突變新抗原，打造出即用型共享新抗原肽庫：
遞送載體：
將新抗原多肽交聯於重組乳酸乳球菌（Fctis）表面進行體內遞送。
臨床訊號：
在標靶藥物抗藥患者的 IIT 研究中，PFS > 4.9 個月的患者體內均觀察到 IL-2、IFN-γ 等 Th1 型標靶藥物正向細胞激素有上調之情況，並成功誘導出 CD4+ 與 CD8+ 的記憶型 T 細胞記憶反應。
戰術二：腫瘤靶向記憶型的 NK 細胞（CRM NK + LGD 穿透肽）
過繼性細胞治療（如 CAR-T 或 CAR-NK）在實體癌症中面臨兩大的核心障礙：難以穿透密實的腫瘤基質（Stroma） 以及入圍後缺乏持久的存活能力。
LGD 穿透多肽：
在細胞表面交聯 LGD 的穿透多肽。這好比是給突擊隊配備了「裝甲破牆彈」與高頻鑽孔裝備，能直接打破由緻密膠原蛋白與成纖維細胞構成的腫瘤外圍「銅牆鐵壁」，引導細胞深度浸潤。
記憶型 NK 細胞：
利用多重細胞激素（如 IL-12/15/18）在體外誘導活化出具備記憶特性的 NK 細胞。
記憶型 NK 細胞配合 LGD 穿透肽的組合，宛如美軍在複雜城鎮戰中部署的「無人隱形特種裝甲車」：
無需 HLA 的配型 = 異體通用型戰鬥平臺：
腫瘤細胞常透過下調 HLA-I 分子來逃避 T 細胞的識別（如同敵軍關閉敵我識別碼），但 NK 細胞天生具備「Missing-self」識別機制，專門殲滅此類逃逸敵軍。
不容易引發 CRS = 高安全性防護網：
相比 CAR-T，NK 細胞發放的全身性發炎激素較少，不易引發嚴重細胞因子風暴（CRS），作戰過程更加可控。
LGD 穿透肽 = 破城利器：
突破實體瘤外圍的微環境阻隔，將具備長效記憶功能的殺手細胞直接送入腫瘤核心區域執行殲滅任務。目前，這項「腫瘤靶向記憶 NK 細胞」已在 前瞻性 IIT 研究中，展開針對晚期非鱗之肺癌 一線免疫聯合化療的突破性臨床探索。
重塑腫瘤微環境，開啟免疫治療新紀元
從單一「解開煞車」轉變為「精準標定、局部攻堅、穿透殺傷」的多元聯合戰術，是打破腫瘤免疫抗藥的必由之路。
面對複雜的多孔道腫瘤免疫抗藥機制，單靠 PD-1/PD-L1 抑制劑「單打獨鬥」的時代已經過去。作為臨床醫師，我們正在見證並參與一場癌症治療的範式變革：
- 抗原的精準驅動：
無論是個體化 mRNA 疫苗（V940）的極致精準，還是固定 Panel（BNT116）與共享肽庫的即時高效，精準標定「敵軍指紋（新抗原）」是喚醒全身免疫大軍的前提。
- 微環境的局部重塑：
利用工程化益生菌（Fctis）於胸腔等封閉腔隙進行原位疫苗治療，巧妙利用 FLT3L 與 OX40L 的協同效應，將「免疫沙漠」轉化為強效抗腫瘤的前線堡壘。
- 細胞治的療升級：
透過 LGD 穿透肽與記憶型 NK 細胞（CRM NK）的結合，成功解決了實體瘤基質穿透難與 HLA 逃逸的雙重困境。
未來，將這些前沿武器（mRNA 疫苗、工程化微生物、靶向細胞治療）與傳統化放療及免疫檢查點阻斷劑進行有機的「多維度聯合組合拳」，必將為更多晚期抗藥的實體瘤患者帶來長效生存甚至臨床治癒的新曙光。
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