血液腫瘤科/細胞治療中心/台灣細胞免疫醫學會 陳駿逸醫師
癌症的本質並不只是基因突變（Genetic Mutation），更是一種基因表現失控的疾病。近十年來，腫瘤學界逐漸發現：許多癌細胞即使沒有新增的基因突變，也能透過改變染色質（Chromatin）結構與表觀遺傳（Epigenetic）的狀態，重新啟動存活路徑，進而產生治療抗藥性。因此，表觀遺傳治療已成為癌症研究的重要前沿領域，其中最受矚目的兩大策略便是 HDAC抑制劑（Histone Deacetylase Inhibitors, HDACi） 與 BET抑制劑（Bromodomain and Extra-Terminal Domain Inhibitors, BETi）。
DNA是書，表觀遺傳是閱讀方式
如果把DNA比喻成一本醫學全書，基因序列是書的文字內容，而表觀遺傳則是決定哪些頁面會被打開閱讀。癌細胞並不一定能夠竄改書的內容，但經常是透過改變閱讀方式來操控細胞的命運。主要機制包括：
- DNA甲基化（DNA Methylation）
在DNA上加上甲基（CH3），結果是抑癌基因被關閉、腫瘤促進基因被保留
如同在重要頁面貼上封條。
- 組蛋白修飾（Histone Modification）
DNA纏繞於組蛋白形成染色質。當組蛋白的乙醯化（Acetylation）增加之時，染色質會鬆開，此時 基因就容易被轉錄。反之，若組蛋白是去乙醯化（De-Acetylation），染色質會緊縮，造成基因沉默(slience)。HDAC（Histone Deacetylase）負責移除組蛋白上的乙醯基，好似負責把書關起來的人。其作用會讓染色質緊縮、基因關閉。
許多癌症，包括乳癌、淋巴瘤、非小細胞肺癌會存在有HDAC過度表現的情況，造成抑癌基因沉默、細胞分化受阻，因此造成了癌細胞被鎖定在一種永遠增殖、永不成熟的狀態。
而HDAC抑制劑的作用機轉，則是阻止組蛋白的去乙醯化作用。其結果會發生:
✅ 染色質被打開
✅ 抑癌基因被重新表現
✅ 細胞週期發生停滯
✅ 誘導凋亡
✅ 增加其被免疫系統辨識
目前已上市HDAC抑制劑，如下:
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Vorinostat
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第一個獲FDA核准HDAC抑制劑
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適應症： 皮膚T細胞淋巴瘤
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Romidepsin
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適應症：周邊T細胞淋巴瘤
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Belinostat
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適應症：PTCL |
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Panobinostat
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適應症：多發性骨髓瘤 |
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Tucidinostat |
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已在台灣核准用於停經後轉移性乳癌病人，且荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性，未出現器官轉移危急症狀者。曾接受過至少一種治療轉移性的「內分泌併用 CDK4/6 抑制劑」治療後復發或惡化，且未曾使用過諾曼癌素（exemestane）。 |
BET蛋白是負責閱讀書本的人
如果HDAC決定書是否打開，BET蛋白則決定哪些章節是值得閱讀。目前
BET家族包括：BRD2 、BRD3、BRD4、BRDT，其中BRD4最重要，BRD4可以辨識組蛋白上的乙醯化標記。當找到這些標記後，BRD4會招募轉錄機器啟動基因表現，染色質會鬆開，此時 基因就容易被轉錄。癌細胞因此會建立大量超級增強子。讓MYC 、BCL2 、CCND1、AR (雄激素受體)、ER相關訊號會強力驅動癌細胞往往對這些基因形成高度依賴，也就是所謂的「癌基因成癮（Oncogene Addiction）」，形成腫瘤依賴性（Oncogene Addiction）。
BET抑制劑作用機制會阻斷BRD4與乙醯化組蛋白相結合。結果讓BRD4無法停靠。於是MYC下降、細胞增殖會減少、幹細胞特性會下降，更會讓抗藥性降低。如同把閱讀主管趕出了圖書館，即使書本仍然存在，也沒有人能有效讀取。
臨床開發中的BET抑制劑:Birabresib(MK-8628)，目前用於研究AML、TNBC 、CRPC ，Molibresib(GSK525762) ，目前用於研究NUT carcinoma、實體腫瘤 ，Pelabresib(CPI-0610)目前主要發展於骨髓纖維化、 血液惡性疾病研究。
為何BET與HDAC會產生協同作用？
這是目前癌症表觀遺傳治療最重要概念之一。HDAC抑制劑可以打開染色質，而BET抑制劑會阻止癌細胞閱讀開啟的致癌訊息。看似矛盾，實際上卻形成雙重打擊。當HDAC抑制劑打開大量基因，其中包括抑癌基因、分化基因，但也可能同時打開MYC、NF-κB、Survival pathway 。此時BET抑制劑介入，進而
阻止癌細胞利用這些致癌訊號。因此形成「一邊打開健康基因，一邊禁止癌基因被閱讀」。目前已經開發用於乳癌中的應用，尤其是三陰性乳癌，TNBC具有高染色質可塑性、高異質性極容易產生抗藥性的特色。研究發現：HDAC抑制劑可以增加腫瘤抗原表現、提升PD-L1、增加TIL浸潤。而BET抑制劑則可降低MYC、抑制幹細胞特性、減少轉移能力，兩者合併可能逆轉抗藥表型。
荷爾蒙受體陽性、HER2受體陰性乳癌如果發生內分泌治療抗藥性，其常見機轉是ESR1活化、 MYC上升、FOXA1重塑、超級增強子重編程。而BET抑制劑可以抑制ER轉錄網路與MYC訊號通路；而HDAC抑制劑可以重新開啟ER表現與分化基因。因此被視為「重新教育抗藥性乳癌細胞」的重要工具。
未來方向：從殺死癌細胞到重新教育癌細胞
傳統化療像是轟炸敵軍。標靶治療像是狙擊指揮官。而表觀遺傳治療則更像是能夠改變整個敵軍思維模式的洗腦部隊。HDAC抑制劑負責鬆開被封印的基因程式；BET抑制劑負責阻止癌細胞重新啟動致癌劇本。兩者的結合代表癌症治療正從「消滅細胞」走向「重塑細胞命運」的新時代。對於乳癌、三陰性乳癌、內分泌抗藥性乳癌以及其他高度異質性的腫瘤而言，BET與HDAC雙重表觀遺傳策略有望成為下一波克服抗藥性的核心武器。
當癌細胞學會「改寫劇本」：BET抑制劑與HDAC抑制劑開啟表觀遺傳治療新時代
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